【概述】^{[1] [2] [3]}

肉桂酸及其酯類化合物，是一類重要的食品香料 ,也是有機(jī)合成藥物中廣泛應(yīng)用的中間體。有關(guān)其合成方法已有報(bào)道，但關(guān)于α-甲基肉桂酸甲酯的合成方法至今報(bào)道較少。主要方法是利用穩(wěn)定的葉立德磷酸酯、α-苯硫基酯的陰離子等與醛的縮合反應(yīng)來制備，這些方法一般選擇性差，物不易分離。1977年，Patel曾報(bào)道了用 Pd(OAc)₂催化的碘苯與甲基丙烯酸甲酯的偶合反應(yīng)來制備甲基肉桂酸甲酯，但該反應(yīng)催化劑Pd(OAc)₂需由 Pd Cl₂制備，且反應(yīng)速度慢。

對甲基肉桂酸甲酯能用于合成奧扎格雷。奧扎格雷是一種新型抗血小板聚集藥，化學(xué)名(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸，是日本小野藥品工業(yè)株式會社于 1989 年以商品名 Cataclot 投放市場的首個(gè)特異性血栓素合成酶 A2 (TXA2)抑制劑。藥理研究表明，奧扎格雷的作用部位是血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞，它能強(qiáng)力抑制 TXA2 合成酶的活性，從而抑制血小板聚集，同時(shí)提高前列環(huán)素 PGI2 的濃度，擴(kuò)張血管，增加血流量，有效抑制腦血栓的形成，使已形成的血栓靠血液平衡關(guān)系的打破而被自行溶解，達(dá)到治療腦梗塞之功效。用市場上常見的化工原料 4-甲基苯甲醛（2為原料，經(jīng)與乙酸甲酯的克萊森縮合得圖1中對甲基肉桂酸甲酯，與 N-溴代丁二酰亞胺（NBS）自由基取代溴化得圖 1 中（4），然后與咪唑在堿條件下縮合得圖 1 中（5），最后（5）水解制得圖1中（1），其各步反應(yīng)收率均已達(dá)到或超過文獻(xiàn)值。

圖5奧扎格雷的合成路線

還可用于帕比司他的合成原料。

【制備方法】^[1]

以聚乙二醇 ( PEG)為相轉(zhuǎn)移催化劑，以 PdCl₂在固-液相中催化該反應(yīng)，合成了對甲基肉桂酸甲酯，收率達(dá) 73. 1%。該反應(yīng)選擇性高，產(chǎn)物便于分離，是合成對甲基肉桂酸甲酯的又一較好的方法。

在一裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的100mL四頸瓶中 , 加入PdCl₂ ( 0.15mmol)、NaHCO3 ( 37.5mmol )、 PEG-800 ( 5mmol )、DMF( 10mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到 70℃后，冷卻至室溫，再經(jīng)滴液漏斗加入碘苯 ( 15mmol)、甲基丙烯酸甲酯 ( 30mmol) ,加熱至120℃反應(yīng) 6h。反應(yīng)液抽濾后，加水由乙醚萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉萃取液的溶劑，GC測得 1的產(chǎn)率為 73.1 % 。經(jīng)柱層析 (石油醚：乙酸乙酯= 10 ：1)得純產(chǎn)品 ，進(jìn)行 IR、 ¹ HNMR和 GC-MS測定。

在 PEG存在下 , PdCl2催化的碘苯與α-甲基丙烯酸甲酯的偶合反應(yīng)，在不同溫度時(shí)反應(yīng)的區(qū)域選擇性差別很大，對產(chǎn)物異構(gòu)體的比例影響甚大 ,其結(jié)果見表 2，表 2數(shù)據(jù)表明: 在室溫 30℃下 ,兩種構(gòu)型的產(chǎn)物甲基肉桂酸甲酯和 2-芐基丙烯酸甲酯比例為1：1；當(dāng)溫度升高時(shí) ,兩種異構(gòu)體之間的比例則發(fā)生顯著變化。根據(jù)其反應(yīng)歷程 ,碘苯與Pd(0)首先氧化加成為 Ph PdI,然后與甲基丙烯酸甲酯插入，經(jīng) β-消除得到兩種產(chǎn)物 1和 2。

兩種產(chǎn)物的比例主要決定于產(chǎn)物的熱穩(wěn)定性，在較低溫度下，平衡還未建立，兩個(gè)方向消
除速度大體相等，因而生成的兩種異構(gòu)體比例近于1:1。當(dāng)溫度升高時(shí)，按途經(jīng)Ⅰ,消除是可逆
的，且生成的產(chǎn)物穩(wěn)定性差；按途徑Ⅱ 消除幾乎是不可逆的，生成的產(chǎn)物穩(wěn)定，因而產(chǎn)物逐漸積累使兩種異構(gòu)體的比例逐漸增大，得到高區(qū)域選擇性產(chǎn)物。

根據(jù) Heck的反應(yīng)機(jī)理 ,在配體及烯烴作用下，二價(jià)鈀先還原成零價(jià)鈀，然后再和 Ph I氧化加成，與烯烴配位，還原消除等步驟最終生成產(chǎn)物。PEG在該反應(yīng)中的催化作用，可歸結(jié)為兩方面，一方面該反應(yīng)為固-液相反應(yīng)，PEG可與反應(yīng)中生成的活性零價(jià)鈀配位絡(luò)合，迅速進(jìn)入液相，加速 Pd( 0)參與的催化循環(huán)。另一方面，反應(yīng)經(jīng)還原消除由于有酸性HI產(chǎn)生，PEG可與固相 Na HCO3中的 Na ⁺絡(luò)合，形成絡(luò)合離子對 [PEGNa ]⁺ HCO^- ₃進(jìn)入液相 ,從而使HCO^- ₃裸露出來，增強(qiáng)了HCO^- ₃的堿性，促進(jìn)了HI的消除，加速了Pd(0)的再生?？傊?,以聚乙二醇為相轉(zhuǎn)移催化劑，采用PdCl₂催化碘苯與甲基丙烯酸甲酯偶合，制備甲基肉桂酸甲酯，產(chǎn)率高，選擇性強(qiáng)，催化劑易得，對工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。

【產(chǎn)品鑒定】^[1]

產(chǎn)物 1經(jīng)柱層析分離 后 ,其經(jīng) IR、¹HM測定所得數(shù)據(jù)見表1

1和 2的質(zhì)譜解析見圖 1～ 4。

【參考資料】

[1]康汝洪,韓建榮.α-甲基肉桂酸甲酯的合成[J].化學(xué)試劑,1997(05):54-56.

[2]薛敘明,呂春緒.奧扎格雷合成工藝[J].化工進(jìn)展,2009,28(11):2024-2027.

[3]劉倩,江健安,冀亞飛.帕比司他的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011,42(10):725-727.