嘧啶類化合物在合成中是經(jīng)常遇到的，也是一類讓人又愛又討厭的化合物，特別是2,4-二氯嘧啶類化合物常常作為合成路線中的關鍵中間體，可以進行多種官能團的轉(zhuǎn)換或者鏈接我們需要的合成砌塊，但是2-位和4-位的選擇性反應，往往讓我們一籌莫展，經(jīng)常不能定量的選擇一個位置進行反應，而是生成2-位和4-位都有混合物，但是這二個往往又極性相當，難以分離純化，很是惱人。很多文獻報道2,4-二氯嘧啶類化合物上4-位反應活性一般都高于2-位，但是在實際的合成時我們會發(fā)現(xiàn)，2/4-位的選擇性不僅和鏈接砌塊的不同有很大的關系，同時和反應條件也有著密切關系。

通過查閱文獻和實驗積累的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)用nBuOH/DIPEA作為反應條件，最終可以得到了單一的4-位取代產(chǎn)物， 不需要純化就可以進行下一步反應。

但是2-位實驗時發(fā)現(xiàn)在堿性條件很難取代上去，研究人員曾試過DIEPA/NMP在150-170 度的反應條件，但是只有很少的產(chǎn)物且反應很雜。最后采用TFA/IPA的反應體系取得的很好的效果。

對于2,4,5-三氯嘧啶，不同位置的氯在不同反應中活性明顯不同，且有規(guī)律可尋（Org. Lett., 2006, 395-398）：
Figure 1中顯示在SNAr,Suzuki, still反應中氯的活性順序為：4-Cl > 2-Cl >> 5-Cl；但是在Sonogashira反應中4-Cl與2-Cl活性相差不大，但是遠遠大于 5-Cl；
Figure 2中顯示在Suzuki, still，Sonogashira這類Pd催化反應中活性順序為：4-Cl > 5-Br >> 2-Cl；5-I > 4-Cl >> 2-Cl；但是在SNAr反應中，4-Cl > 2-Cl >>5-Br/5-I;

Figure 3中4-Cl/MeS互換策略在合成中也是一個有非常多應用的策略。

2,4-二氯嘧啶類化合物的反應選擇性和具體的反應條件，比如原料的類型，反應的溫度，反應試劑的溶液濃度，加料的前后順序等等都有關系，我們在實驗時一定要具體結構具體分析，不能簡單的想要套用一個模板，然后去試不同的底物，具體的結構還是要在具體的實驗中去進行研究和驗證。