【概述】

奧美拉唑（Omeprazolc，OME，OPZ）化學(xué)名稱為5-甲氧基- 2-{[(4-甲氧基- 3,5-二甲基- 2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀- 1H-苯并咪唑,別名洛賽克，是由Astra公司研制的苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，是一種新型的抗?jié)兯?，可以特異性的作用于胃的黏膜?xì)胞上，從而降低胃細(xì)胞中的質(zhì)子泵作用，因此，該類藥物又被稱作為質(zhì)子泵抑制劑，在臨床中，奧美拉唑可用于食管疾病、消化性潰瘍、急性胃粘膜病變、胃潰瘍伴幽門螺桿菌感染、胃泌素瘤等的治療，療效優(yōu)于H2受體拮抗劑，并對(duì)使用H2受體拮抗劑無效者亦同樣奏效。

【理化性質(zhì)】

純凈的OPZ為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔點(diǎn)為147～ 150℃.OPZ呈弱堿性,在pH值為7～ 9的條件下化學(xué)穩(wěn)定性好.

【藥理作用】

奧美拉唑通過高選擇性的作用機(jī)制降低胃酸的分泌，特異性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞泌酸過程的末端，降低壁細(xì)胞中的H+-K+ATP酶的活性，從而抑制基礎(chǔ)胃酸和各種形式的應(yīng)激胃酸的分泌。對(duì)H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作用，本品對(duì)胃酸分泌的抑制是可逆的，對(duì)胃蛋白酶的分泌無直接影響。人體給予單劑量10mg即可出現(xiàn)抑制胃酸分泌的作用，60mg時(shí)完全抑制胃酸分泌，口服20mg，每日1次，連續(xù)服用4d，胃酸分泌減少60%~70%，停藥數(shù)日可恢復(fù)正常。若靜脈滴注給藥對(duì)胃酸分泌的抑制作用為西咪替丁的8~20倍。

【藥效學(xué)】

奧美拉唑通過作用于H+/K+-ATP酶而發(fā)揮其強(qiáng)大的抑制胃酸的作用。上述的酶是胃部壁細(xì)胞分泌出胃酸之前的最后關(guān)卡[1]，若其被抑制，則胃壁細(xì)胞的受體上的所有藥物的活性都被抑制。奧美拉唑是一種弱堿性的藥物，而胃壁細(xì)胞呈酸性，故奧美拉唑可以濃集于壁細(xì)胞的管泡，同時(shí)快速轉(zhuǎn)化為次磺酰胺抑制酶活性?？诜褂脢W美拉唑后，24小時(shí)內(nèi)僅1/10酶恢復(fù)其分泌胃酸的活性，可見，奧美拉唑抑制胃酸分泌的效果強(qiáng)烈而持久。在藥物試驗(yàn)中，志愿者在服用奧美拉唑35mg1小時(shí)后，其胃酸的抑制率達(dá)到54%，每日連續(xù)服藥，其基礎(chǔ)胃酸值的抑制量為原本胃酸分泌的99%。對(duì)于十二指腸潰瘍的患者，服用奧美拉唑15mg/d，連續(xù)服藥1周以后，其基礎(chǔ)胃酸抑制率達(dá)到90%。由于奧美拉唑的抑制胃酸分泌的作用，使得患者胃竇的G細(xì)胞代償性的大量分泌胃泌素，引起患者血清中的胃泌素含量升高，從而增加了胃粘膜的的血流量。據(jù)研究顯示，患者服用奧美拉唑一周后，其胃粘膜的血流量可增加15%~27%，服藥6周后，胃粘膜的血流量可增加35%~65%。這就是該藥于H受體拮抗劑的的藥理性質(zhì)的不同，奧美拉唑可以增加胃粘膜細(xì)胞的K+，起到保護(hù)胃粘膜屏障的作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

奧美拉唑呈弱堿性，口服在小腸內(nèi)吸收。吸收率呈劑量依賴性增加，服用奧美拉唑生物利用度為60%，血漿蛋白結(jié)合率約為95%。用藥30~40min血藥濃度達(dá)最高峰后迅速下降，平均半衰期約1h，但抑制酸分泌的時(shí)間較長(zhǎng)，抑酸能力與血漿濃度無關(guān)?？诜笏幬飵缀跬耆淮x，健康人80%以代謝物形式從尿中排出，20%從糞便中排出?？诜蟮陌霐?shù)致死量（LD50）>4g/kg，腎功能不全者可影響藥物的排出。

【制備方法】

1.縮合直接制備奧美拉唑 該類合成方法是由甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽和烷氧基吡啶金翁鹽縮合直接制備。反應(yīng)溫度一般在0℃～120℃,取決于所用堿金屬離子M和組分X,溶劑的沸點(diǎn)是操作溫度,收率72%。

2.硫醚氧化制備奧美拉唑 （1）由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-甲硫醚堿金屬鹽和2-氯-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶制備Ⅱ,再氧化得Ⅰ。

圖1為奧美拉唑的合成路線1

（2）由甲氧基鄰苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制備Ⅱ ,收率為75%;或由甲氧基鄰苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸酯制備Ⅱ ,收率90%以上,再氧化得Ⅰ。

圖2為奧美拉唑的合成路線2

（3）由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑和4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇醚化得Ⅱ,再氧化得Ⅰ。

圖3為奧美拉唑的合成路線3

（4）由2-巰基-5-甲氧基-苯并咪唑(Ⅲ )和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅳ )的鹽酸鹽制備Ⅱ ,反應(yīng)不用質(zhì)子受體。反應(yīng)溫度一般在0℃ ～150℃ ,溫度取決于所用溶劑的沸點(diǎn),反應(yīng)時(shí)間在0.5h～ 12h,收率85%,Ⅱ再氧化得Ⅰ。

圖4為奧美拉唑的合成路線4

【臨床應(yīng)用】　

1.食管疾?。?u>奧美拉唑可用于反流性食管炎的治療，其治愈率可高達(dá)85%,如果在使用奧美拉唑的基礎(chǔ)上，加用西沙比利，治愈率可達(dá)95%，并且可以降低復(fù)發(fā)率。

2.消化性潰瘍：已有研究證實(shí)，十二指腸潰瘍患者服用奧美拉唑3周后，其治愈率顯著高于H+受體拮抗劑西咪替丁。在治療胃潰瘍方面，奧美拉唑可以有效抑制胃酸分泌，同時(shí)，降低胃蛋白酶的活性。

3.急性胃粘膜病變：該病的病因較多，可由非甾體類藥物等引起。奧美拉唑通過抑制胃酸分泌的作用有效治療和預(yù)防該病。有學(xué)者研究稱，對(duì)于飲酒過度造成的酒精傷害性急性胃粘膜損傷，奧美拉唑的療效甚微，應(yīng)主要用粘膜保護(hù)類的藥物如硫糖鋁進(jìn)行治療。

4.胃潰瘍伴幽門螺桿菌感染：醫(yī)學(xué)界已經(jīng)公認(rèn)胃病于幽門螺桿菌的密切關(guān)系，同時(shí)有諸多學(xué)術(shù)界的意見認(rèn)為根治幽門螺桿菌的感染，可以有效地預(yù)防胃病的發(fā)生。有學(xué)者聯(lián)用奧美拉唑與抗生素治療幽門螺桿菌的感染，口服奧美拉唑18mg/次，阿莫西林0.6g/次，3次/d，連續(xù)使用2周，其痊愈率可達(dá)80%左右，緩解率100%?？梢姡瑠W美拉唑?qū)τ谇宄拈T螺桿菌有顯著的臨床療效，于其他藥物連用可以切實(shí)治愈大部分感染患者，預(yù)防由幽門螺桿菌誘導(dǎo)的其他疾病的發(fā)生發(fā)展。

5.胃泌素瘤：胃泌素瘤可以引起胃酸的大量分泌，并且為多發(fā)性，不典型性。由于奧美拉唑的主要作用是抑酸，故該病也為其適應(yīng)癥之一其劑量推薦為每次50mg，于清晨頓服。

【不良反應(yīng)】

1.胃腸道反應(yīng) 部分患者用藥后可出現(xiàn)上腹痛、惡心、嘔吐、脹氣、腹瀉等不良反應(yīng)，一般不需減量或停止治療。奧美拉唑能使胃液分泌減少，但不如胃酸分泌減少明顯。服藥期間血清胃泌素濃度升高。

2.肝臟反應(yīng) 奧美拉唑有抑制肝臟微粒體P450單氧化酶系統(tǒng)藥物代謝的作用，降低香豆素類抗凝藥、安定、苯妥因的清除率，延長(zhǎng)其半衰期，因此不主張與之合用。肝臟嚴(yán)重受損者每日劑量須限制在20mg以下。

3.其他 奧美拉唑能引起焦慮、抑郁、頭痛、耳鳴及眩暈，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮膚紅斑性損害。

【注意事項(xiàng)】

1.奧美拉唑治療劑量國(guó)外報(bào)道為30~40mg/d，但國(guó)內(nèi)推薦劑量20mg/d，療程以十二指腸潰瘍4周、胃潰瘍及復(fù)合性潰瘍6周為宜。對(duì)于佐一埃二綜合征推薦的初始劑量為60mg，根據(jù)病情控制情況可增加至日劑量120mg，劑量大于80mg/d分2次給藥。一般早晨空腹口服，早餐與用藥間隔時(shí)間和共服其他抗酸藥物均不影響其生物利用度。

2.反流性食管炎患者癥狀消失一般較慢，因此治療時(shí)不宜急于在短期內(nèi)頻繁更換藥物。 3.服藥后為避免胃內(nèi)細(xì)菌過度滋生及亞硝胺化合物的形成，對(duì)單純性消化性潰瘍者在給予足量短程治療的同時(shí)，應(yīng)給予維生素C或維生素E以抑制亞硝胺化合物的形成。

【藥物相互作用】

1.與抗菌藥物合用 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，胃酸和幽門螺桿菌（Hp）感染是潰瘍病的兩大致病因子。由于Hp可深藏于腺體隱窩內(nèi)，單用OME或抗菌藥物治療效果都不理想，且Hp的根除率不高，故常聯(lián)用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等，聯(lián)合治療Hp感染能起到協(xié)同作用，增加療效。

2.與維生素合用 OME為治療消化性潰瘍的藥物，是一種弱堿性物質(zhì)，維生素B6為弱酸性物質(zhì)，兩者混合后可發(fā)生酸堿化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生顏色改變，由于條件限制，無法進(jìn)一步查清顏色改變的具體原因。OME抑制胃酸分泌后，胃內(nèi)細(xì)菌較快生長(zhǎng)，菌群發(fā)生明顯變化，細(xì)菌總數(shù)增加，致使亞硝酸鹽變成有致癌作用的亞硝胺，同時(shí)服用維生素C或維生素E，有限制亞硝胺化合物形成的作用。

3.與鐵劑、四環(huán)素、匹氨西林、酮康唑合用 鐵劑的吸收依賴于胃酸的存在，F(xiàn)e3+在胃酸作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镕e2+才被吸收，故OME的抑酸作用會(huì)影響鐵劑的吸收。同時(shí)，胃酸pH升高，使四環(huán)素類變成難溶性游離型四環(huán)素，不易被人體吸收。匹氨西林是脂化物，只有在酸性環(huán)境下才吸收完全。酮康唑的吸收也依賴于足夠的胃酸分泌。故OME與鐵劑、四環(huán)素、匹氨西林、酮康唑不宜合用。必須合用時(shí)，可適當(dāng)增加這些藥物的劑量。

4.與氨基酸配伍 氨基酸類藥物如復(fù)方氨基酸、支鏈氨基酸、精氨酸、腺苷蛋氨酸與OME溶液相配伍時(shí)，僅發(fā)生一過性外觀混濁，數(shù)秒鐘即恢復(fù)澄清，若觀察不仔細(xì)很容易忽略。兩種藥物混合發(fā)生混濁即說明其化學(xué)成分發(fā)生了改變，即便恢復(fù)澄清也不再是原來的成分，輸入機(jī)體不但達(dá)不到治療效果，甚至可能對(duì)機(jī)體有害，產(chǎn)生不良反應(yīng)。

5.與肝藥酶代謝有關(guān)的藥物合用 本品具有酶抑制作用，一些經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物如雙香豆素、華法林、地西泮、苯妥英鈉、硝苯地平等，其t1/2（藥物半衰期）可因合用而延長(zhǎng)，導(dǎo)致藥理作用增強(qiáng)，故合用時(shí)應(yīng)該注意適當(dāng)減量。

6.與地高辛合用 OME造成的低酸環(huán)境，使地高辛分解為活性較低、藥效維持更短的代謝物，降低了地高辛的治療作用。故服用OME及停藥后短時(shí)間內(nèi)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整地高辛的劑量。

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