背景及概述^[1]

2-氨基噻吩-3-甲腈是一種醫(yī)藥中間體，可由1,4-二噻烷-2,5-二醇和丙二腈通過一步反應(yīng)制備得到。有文獻報道其可用于制備HPK1抑制劑。由于在免疫方面的重要作用，HPK1抑制劑在惡性實體腫瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎)和炎癥反應(yīng)中均扮演重要的角色。

制備^[1]

將原料1,4-二噻烷-2,5-二醇(100g,0.66mol,1.0eq)溶于甲醇(500mL)，再加入丙二腈(86.86g,1.32mol,2.0eq)和三乙胺(20mL)，70℃反應(yīng)30分鐘，TLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)液濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(PE:EA＝4:1)純化得黃色固體狀產(chǎn)物(80g,產(chǎn)率:98％)。

應(yīng)用^[1]

2-氨基噻吩-3-甲腈可用于HPK1抑制劑4-氨基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的制備。制備方法：將2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg,0.659mmol,1.0eq)和2-氨基噻吩-3-甲腈(82mg,0.659mmol,1.0eq)溶解于THF(3mL)，加熱至40℃，滴加LDA(1.6mL,3.296mmol,5eq)，攪拌反應(yīng)2小時，升溫至60℃繼續(xù)反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢加入飽和氯化銨溶液中，攪拌片刻，EA萃取(50mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到固體粗品，加入適量EA和DCM打漿，再用少量甲醇打漿，抽濾，濾餅用DCM洗滌，抽干，減壓干燥，得到4-氨基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(67.97mg,收率27.1％)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201811172437.8 HPK1抑制劑及其用途