有機氟化物由于具有無毒性、無腐蝕性、化學穩(wěn)定性等優(yōu)點, 使它在工業(yè)上和大眾生活領(lǐng)域中得到了廣泛的應用。氟是電負性的元素, 碳氟單鍵比碳與其它元素原子結(jié)合形成的單鍵都要強, 故而鍵長較短, C -F 鍵很難斷裂。同時, 由于氟原子半徑最小, 恰好能把碳鏈骨架緊緊包住, 起到了良好的屏蔽保護作用, 使之不易受其它原子的進攻而發(fā)生化學反應 。有機氟化物的穩(wěn)定性隨著連在同一碳原子上的氟原子數(shù)的增多而加強。正因為如此, 給合成人們所需要的有機氟化物有一定的難度?；瘜W家們對此做了大量的工作。研究發(fā)現(xiàn), 氟甲烷類化合物是一類很有用的選擇性氟化試劑。
1 .選擇性氟化作用的概況
有機氟化物已經(jīng)成功地大量用于化學和生物領(lǐng)域。氟原子一旦連接到有機分子上, 往往不能像Cl 、Br 、I 那樣, 成為分子進一步轉(zhuǎn)變的“ 把手” , 使分子成為反應中間體。它聯(lián)結(jié)在目標化合物中作為一個重要的取代基, 給與分子特定的物理化學性質(zhì)。因此, 要合成欲求的氟化物, 選擇性氟化劑就變得特別重要。
天然選擇性氟化劑在很多方面是生理系統(tǒng)的理想“ 探頭” 。由于分子中存在著三氟甲基部分, 從而增大了分子的親脂性, 提高了氟化分子在生理系統(tǒng)中的傳輸作用。氟化物的作用被認為是禁阻、交替和加強正常的生理過程。絕大多數(shù)氟化劑一般有較高毒性和高活潑性, 有機氟化學領(lǐng)域的大量工作, 往往需要在有特殊條件的實驗室里進行。
在過去的十余年中, 方便安全的選擇性氟化試劑研究的發(fā)展, 已經(jīng)把有機氟化學作為容易使用的工具推薦給了有機合成化學家。氟和氟化氫已經(jīng)通過稀釋而被“ 馴化” 。5%的氟氮混合物可以使氟化反應可控制地在低溫下進行。百分之幾的氟化氫吡啶溶液和與液化氟化氫相比具有很多優(yōu)點, 包括容易操作和具有高選擇性等。目前, N-氟吡啶和N -氟磺酰胺已經(jīng)作為親電氟化劑替代了高氯氟氧化物(FCIO3) 和三氟甲基氟氧化物(CF3OF)。
由四氟化硫制得的新氟化試劑能更好地控制和選擇性地將羥基、羰基官能團轉(zhuǎn)變成單氟取代、二氟取代和三氟取代的化合物。通過應用DAST (二乙氨基硫三氟化物) 很容易制得單氟取代和偕二氟代分子。堿金屬氟化物由于缺乏活性, 特別是在有機溶劑中溶解度較低時它們的應用受到了限制。易溶性的氟化物離子可以通過使之與冠醚結(jié)合或使用作為陽離子的季銨鹽而制得。芳香族氟化物以前是通過Schieman 反應, 應用氟硼酸重氮鹽得到?，F(xiàn)在是使用二氟化氙(固體溶劑) 而制得。
另有一種含C-F 鍵的含1～ 3 碳的低分子量化合物已經(jīng)用于高選擇性氟化物的合成。氟甲烷類化合物是其中最重要的代表。它要求在多步合成的早期階段導入一個C-F 鍵單元。由于C -F 鍵單元能有效地改變一系列步驟中的物質(zhì)的化學特征, 這種較小的有機分子必須具有額外的功能基團(“ 把手”) 才能促進新鍵的生成, 這“把手” 便是CI 、Br 或I 。
綜上所述, 應用氟甲烷作為氟甲基化試劑并不是合成本文所指氟化產(chǎn)物的唯一途徑。但卻代表了有機物氟化物合成的一個重要方面。它具有操作安全, 使用方便等基本優(yōu)點, 而且價格便宜。
2 .氟甲烷氟化作用的機理
一般說, 所謂“ 氟甲基化” 指的是連有一個、二個或三個氟原子而不論是否連氫或其它鹵原子的單個碳的氟化物作為氟化試劑的所有烷基化作用。按所用鹵甲烷的類型不同和氟甲基化作用的機理不同, 氟甲基化試劑還可以進一步細分為以下類型:
氟甲烷型 CHxFyXz
亞甲基鹵型 CH2FX
鹵仿型 CHFyXz
四鹵代烷型 CFy Xz (X=CI , Br , I)
多鹵素原子增大了單碳周圍的電子密度, 從而增大了電子間的排斥作用。親核試劑的進攻受到阻礙, 使它們不能直接接近中心碳原子。為了加深對這些化合物性能的認識, 回顧一下有關(guān)鹵原子間相互作用的基本知識是有益的。
亞甲基鹵代烴 上個世紀五十年代中期Hine 和他的合作者研究了在相同分子中一個鹵原子對另一個鹵原子反應活性的影響。結(jié)果表明, 雙原子取代基通過SN2 機理對其中一鹵原子被取代難易的影響有以下順序:H >CH3 , F>Cl >Br >I 。例如, CH3 Br 是比CH3 CH2 Br 更強的烷基化試劑。CH3CH2Br 大約與CH2BrF 的活性相當。CH2BrF 的Br 、F 與CH2Br2 相比有較高的活性。對亞甲基氟鹵來說, X-總是先于F-被取代。而CH2 F2 本質(zhì)上是惰性的。氟氯甲烷、氟溴甲烷、氟碘甲烷的制備需要使用有毒物質(zhì)和產(chǎn)率太低, 缺乏工業(yè)使用價質(zhì), 已不再用作氟甲基化試劑。例如,Swats' s 反應,Hunsdiecker 反應,碘氟甲烷制備.
鹵仿 三個鹵原子連在同一碳原子上時, 進一步改變了這些分子的化學特征和反應的SN 2 機理。鹵仿在堿性溶液里是不穩(wěn)定的, 易受質(zhì)子進攻而發(fā)生消除反應, 產(chǎn)生二鹵甲烯(:CH2 卡賓)。例如, 在堿性溶液中, 氯仿發(fā)生α─消除反應, 通過三氯甲氯甲基負離子分解成二氯卡賓。
看來碳原子上連二個氟原子使碳負離子更加不穩(wěn)定, 立刻更迅速地通過α─消除生成二氟卡賓(:CF2)。二氟甲基鹵離子(CXF2-) 在此旁路通過, 可以用其它的方法產(chǎn)生和利用。缺電子的物種二氟卡賓一生成, 立即會被烯烴捕捉, 或以離子鏈的機理與親核試劑發(fā)生反應。
引發(fā):Nuc-+HCClF2 →Nuc -H+:CF2 +Cl-
傳遞:Nuc-+:CF2→Nuc -CF2-
Nuc -CF2 +CHCIF2→Nuc-CF2 +:CF2 +CI-
四鹵甲烷 當同一碳上圍繞四個鹵原子時, 該碳原子不存在可被親核試劑進攻的質(zhì)子, 親核試劑以SN2 機理從正面進攻受到了排斥, 但另外兩種可能機會還是存在:
(1) 親核試劑進攻體積大的離子化的鹵原子:I + 、Br +或CI + , 從而引發(fā)類似于鹵仿的離子鍵機理:
Nuc -+Br-CF2 -Br→Nuc -Br +:CF2 +Br -
Nuc -+:CF2→Nuc -CF2-
Nuc -CF2 -+CBr2F2→Nuc -CBrF2 +:CF2 +Br -
(2) 親核試劑與四鹵甲烷間發(fā)生單電子傳輸, 以SRN1 的自由鏈機理產(chǎn)生自由基負離子:
Nuc-+CBrF3→Nuc.+→CBrF3-.
CBrF3-→CF3+Br-
Nuc-+CF3→Nuc -CF3-.
Nuc -CF3-+CBrF3→Nuc -CF3 +CBrF3-
可以看出, 這些離子鍵機理支配著碳負離子以及其它親核試劑反應過程。
氟甲烷在合成中的應用
合成上聯(lián)接氟甲基組分的最常用的化合物是丙二酸酯和被保護的氨基酸。值得注意的是Philipe Bey 等人的研究結(jié)果, 他們?yōu)榱搜芯繉钚悦傅膯蜗蚩刂? 合成了許多有生物活性的氟化物的模擬物。應用芐基保護的氨基酸酯的α-碳負離子,把各種鹵代甲基加到母體氨基酸酯上而直接合成了α-鹵代基-α-氨基酸。丙二酸酯碳負離子與氟甲烷可以發(fā)生類似的反應。許多取代的丙二酸二乙酯容易聯(lián)接氟甲基基團, 也有很好的工業(yè)應用, 但在處理過程中氟甲基化丙二酸酯不易酸解, 在堿性溶液中又易發(fā)生氟離子的消除。但研究發(fā)現(xiàn), 丙二酸乙基叔丁酯及丙二酸二叔丁酯有較大的合成意義。Bey 用這種方法把二氟甲基取代的丙二酸酯轉(zhuǎn)變成了α-二氟甲基酸、α-二氟甲基胺和α-二氟甲基氨基酸。此外, Bey 還用氨基丙二酸酯以二氟二氯甲烷作二氟甲基化試劑合成了N-二氟甲基乙烯基酰胺、前列腺素和α-二氟甲基氨基酸。用CHCI2F 替代CH2 CIF 經(jīng)過兩步反應, 再用三丁基錫氫化物還原, 成功地制取了一氟甲基化合物:
為了給生物分子特殊的電子效應和加大親脂性, 需要新的合成方法制備含三氟甲基的化合物。上述方法不能把三氟甲基基團連入分子指定位置?，F(xiàn)在已有更直接的合成路線替代了以前的多步路線。如果三氟碘甲烷的活性與碘甲烷的活性一樣, 三氟碘甲烷有希望作為選擇性氟化試劑。然而它不能作為CF3+的來源, 因為親核試劑進攻的是CIF3 中的I 而不是C。光化學或熱化學可使三氟碘甲烷分子發(fā)生C-I 鍵的均裂, 極易產(chǎn)生CF3·。但絕大多數(shù)在合成上的三氟甲基化反應使用的是有機金屬試劑-三氟甲基銅或鋅絡合物。
一般格氏(Grignard) 試劑的類似物, CF3MgX, 較難制備, 三氟甲基產(chǎn)物的產(chǎn)率也較低。Burton 和Viemers 曾報導他們用二鹵二氟甲烷制得了高產(chǎn)率的三氟甲基鎘和三氟甲基鋅試劑。[5] 這一新型反應要求溶劑(二甲基甲酰胺, DMF) 參與反應, 產(chǎn)生氟離子, 將:CF2 轉(zhuǎn)變成CF3- 。然后, 用亞銅鹽制備三氟甲基銅, 再與芳香族碘代物反應制備芳香烴的三氟甲基產(chǎn)物.
烯胺與CBr2 F2 反應后水解產(chǎn)生α-CBrF2 取代酮, 再被氟離子進攻而很容易轉(zhuǎn)變成三氟甲基化合物。與O 或S 相連的一溴二氟甲基也很易轉(zhuǎn)變成CF3 , 從而合成三氟甲基酚鹽和三氟甲基硫酚鹽.
4 .結(jié)束語
氟甲烷正廣泛應用于有機合成中制備多官能團的選擇性氟化物中間體。該中間體能轉(zhuǎn)變成其它方法不易合成的氟甲基化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物包括α-一氟、二氟、三氟甲基化羧酸、酯、氨基酸;通過Wittig 反應氟甲烷能用于制備一氟、二氟未端烯烴;使用氟甲烷具有操作簡單、安全、毒性低等優(yōu)點, 反應在簡單的玻璃儀器中就能進行。