概述[1][2]
阿雷地平(aranidipine)是日本Maruko Seiyaku公司研發(fā)的強效、長效鈣拮抗劑，1996年首次在日本上市，由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社和美國施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)。本品兼有L型和T型鈣通道阻滯作用，還有開放鉀通道的作用。臨床對原發(fā)性高血壓有較好的療效，能降低外周血管阻力，增強射血功能。此外，阿雷地平還能降低腦卒中、心臟纖維化、增生性纖維樣小動脈炎以及惡性腎硬化的發(fā)生率。
藥理作用[2]
鈣離子拮抗劑屬于長效降壓藥物，通過 選擇性阻斷電壓依賴性鈣通道，松弛血管平滑肌，降低血壓。阿雷地平是目前二氫吡啶 類藥物中療效最強，作用最持久的降壓藥物。
阿雷地平能抑制細胞外Ca2+的內(nèi)流，松弛血管平滑肌，擴張血管，降低外周血管阻力，降低血壓。同時本品還可以擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量;抑制心肌收縮，使心肌做功減少，耗氧量降低，從而緩解心絞痛。
對阿雷地平的結(jié)合時間的比較發(fā)現(xiàn)，阿雷地平對于心臟部位鈣離子通道的阻礙時間 較短，而對于主動脈部位的鈣離子通道的阻礙時間較長(至少6 h)，由此提示阿雷地平具 有持久擴張血管、降低血壓的能力。
藥效比較實驗結(jié)果顯示，阿雷地平能夠 更加有效的降低實驗動物的心率，擴張血管，降低血壓，減少心肌耗氧量，同時左心室排空壓力不變，心肌收縮力增強，中心血管和周邊血管的血流速度同時提高。
臨床應(yīng)用研究[3]
陳莉等人采用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測研究阿雷地平腸溶膠囊對輕、中度原發(fā)性高血壓病患者的降壓療效以及對動態(tài)動脈僵硬度指數(shù)(AASI)的影響。方法：本研究為開放、劑量遞增的臨床研究。74例95 mm Hg≤舒張壓<110mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)140 mm Hg≤收縮壓<180 mm Hg的輕、中度原發(fā)性高血壓病患者在2周安慰劑清洗期后給予5 mg/d阿雷地平腸溶膠囊,4周后如診室谷值坐位收縮壓/舒張壓<140/90 mm Hg,維持原劑量治療,血壓未達標者劑量增至10 mg/d。8周時診室谷值坐位收縮壓/舒張壓<140/90 mm Hg者,維持原劑量5 mg/d或10 mg/d,血壓未達標者劑量增至20 mg/d服藥至第12周。在第0周(治療前)和第12周(治療后12周)時分別各進行一次動態(tài)血壓監(jiān)測,觀察治療前后動態(tài)血壓及AASI的變化。
結(jié)果：試驗共入組74例,脫落及剔除7例,意向性數(shù)據(jù)集(ITT)為67例。(
1)阿雷地平腸溶膠囊治療12周后,患者24 h平均收縮壓、舒張壓分別下降(14±13)mm Hg、11(-5,38)mm Hg,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);全部病例總體收縮壓和舒張壓谷/峰比值分別為75.3%和78.2%。
(2)阿雷地平腸溶膠囊治療12周后,患者AASI的下降幅度為0.13(0.07,0.19),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。尤其是AASI異常增高的患者,患者AASI的下降幅度為(0.37±0.16),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。
(3)阿雷地平的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.4%,主要是輕度的頭暈、面色潮紅和心悸。
結(jié)論：阿雷地平腸溶膠囊治療輕、中度原發(fā)性高血壓病患者不僅能有效降低24 h血壓,還能顯著降低AASI,安全性良好。
藥代動力學(xué)[4] [5]
劉文芳等人研究了中國健康受試者單次和多次口服阿雷地平(AR)腸溶膠囊后阿雷地平(AR)及其主要代謝產(chǎn)物羥基阿雷地平(AR-M1)的藥代動力學(xué)特征。方法:36名健康受試者,隨機分為3組,平行單次口服5,10和20 mg阿雷地平腸溶膠囊的藥代動力學(xué)研究,10 mg組受試者繼續(xù)進行多次口服10 mg,qd,連續(xù)7 d的藥代動力學(xué)研究,采用LC-MS/MS法測定血漿中阿雷地平及其主要代謝產(chǎn)物AR-M1的藥物濃度,采用DAS 2.1.1軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù)。
結(jié)果:單次口服阿雷地平腸溶膠囊5～20 mg后阿雷地平和AR-M1的消除半衰期(t1/2z)分別約為2.0～2.7 h和3.9～5.6 h;達峰濃度(Cmax)隨劑量增加呈線性增加,分別為[(2.12±1.14)～(11.34±5.98)μg.L-1]和[(29.41±9.80)～(111.74±24.03)μg.L-1];血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)也隨劑量增加呈線性增加,阿雷地平和AR-M1的AUC0～t分別為[(6.02±2.96)～(30.33±8.88)μg.h.L-1]和[(156.05±32.24)～(776.00±160.47)μg.h.L-1],AUC0～∞分別為[(6.12±2.98)～(30.53±8.89)μg.h.L-1]和[(159.39±33.23)～(785.53±161.92)μg.h.L-1]。多次口服阿雷地平腸溶膠囊10 mg后阿雷地平和AR-M1的t1/2z分別約為2.5和5.5 h,AUC0～t分別為(18.09±5.42)和(604.46±159.66)μg.h.L-1,AUC0～∞分別為(18.25±5.42)和(611.93±162.81)μg.h.L-1。
結(jié)論:在5～20 mg劑量范圍內(nèi)阿雷地平和AR-M1呈線性藥代動力學(xué)特征,10 mg多次給藥,阿雷地平和AR-M1的Cmax和AUC均較單次給藥顯著增加,但未見明顯蓄積。
主要參考資料
[1] (CN104557678) 一種制備阿雷地平的方法
[2] 1996-2004世界上市新藥
[3] 陳莉,姜紅,華琦,楊漢躍,鄭家通,金浩,焦媛,王云,孫瑞華,柯元南.阿雷地平對輕中度原發(fā)性高血壓病患者動態(tài)血壓和動態(tài)動脈僵硬度指數(shù)的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(31):2972-2975.
[4] 劉文芳,林陽,李靜,楊漢躍,周子杰,楊克旭,吳偉,所偉,杜海燕,趙桂平,方珊娟,揭秉章,閆秀娟,賈小欣.阿雷地平腸溶膠囊在中國健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究[J].中國新藥雜志,2012,21(15):1782-1786+1791.