血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）最早被稱(chēng)為血管通透因子（vascular permeability factor，VPF)，是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，能夠增強(qiáng)微靜脈及小靜脈的通透性，促進(jìn)新生血管的形成及血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，是目前促進(jìn)血管生成專(zhuān)屬性最高、活性最強(qiáng)的因子。研究顯示，VEGF在心腦血管疾病與腎臟疾病的防治、創(chuàng)面的修復(fù)及腫瘤的形成等相關(guān)領(lǐng)域具有重要作用，因此對(duì)于VEGF的調(diào)控成為了臨床相關(guān)疾病治療的新靶點(diǎn)，現(xiàn)將其研究現(xiàn)狀與進(jìn)展綜述如下。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與缺血性心臟病

心肌缺血時(shí)，心肌能量代謝降低，若血液再灌注后的一段時(shí)間內(nèi)無(wú)法快速回升至正常水平，即會(huì)造成心肌損傷甚至壞死。研究證實(shí)，VEGF對(duì)缺血缺氧性心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，能夠促進(jìn)缺血組織內(nèi)新生血管的形成，進(jìn)而促進(jìn)心臟缺血再灌注后的功能恢復(fù)。如，研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中存在的VEGFR2可能是心肌梗死后心肌內(nèi)新生血管形成的主要信號(hào)受體；VEGF在心肌缺血缺氧早期即開(kāi)始表達(dá)，并隨著缺血缺氧時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸升高，待心肌恢復(fù)正常供血供氧后的24 h內(nèi)，逐漸下降至正常水平。此外，研究表明，VEGF具有促進(jìn)新陳代謝相關(guān)基因表達(dá)及心肌重塑、保護(hù)存活心肌細(xì)胞、改善心肌功能等作用，其表達(dá)水平與心肌損傷程度呈正相關(guān)，即心肌損傷程度越重，VEGF表達(dá)水平越高，且在心肌梗死后的第14天達(dá)到高峰；另外，VEGF還能發(fā)揮正性變力作用，具有降低心臟微血管堵塞發(fā)生率，促進(jìn)成熟心肌細(xì)胞的有絲分裂及前體細(xì)胞的增殖等作用。

2  血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與缺血缺氧性腦病

研究表明，在腦組織缺血缺氧的情況下，VEGF的表達(dá)水平升高，且缺血缺氧程度越重，VEGF表達(dá)水平越高，即VEGF的表達(dá)水平與腦組織缺血缺氧程度呈正相關(guān)。Park等的研究表明，小鼠腦組織新生血管的形成與VEGF及VEGFR的表達(dá)密切相關(guān)，在小鼠大腦缺血缺氧晚期使用人VEGF-165可調(diào)控其腦部新生毛細(xì)血管的形成，促進(jìn)腦組織恢復(fù)血氧供應(yīng)。Dzietko等通過(guò)VEGF治療腦梗死大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)VEGF治療后的大鼠腦組織內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量及梗死部位周?chē)难萘烤黠@增加。Bozyan等的研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)VEGF信號(hào)通路調(diào)控血管網(wǎng)的形成，在血管支架形成過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Moretti R等通過(guò)對(duì)缺血缺氧性腦病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦組織缺血缺氧早期，VEGF表達(dá)水平升高可增加血腦屏障的通透性；而晚期VEGF表達(dá)水平升高可促進(jìn)新生血管的形成，并可通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號(hào)通路活化腦細(xì)胞磷脂酶C，從而提高腦細(xì)胞內(nèi)的肌醇水平，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。Trollmann等的研究發(fā)現(xiàn)，脯氨酸-4羥化酶抑制劑（proline hydroxylase inhibitor-4，PHI-4）可增加HIF-α及其靶基因VEGF的積聚，在大腦缺血缺氧情況下，與缺血缺氧導(dǎo)致的VEGF表達(dá)水平升高共同作用，以減少腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。黃惠鴻等的研究表明，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞共同培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖水平明顯優(yōu)于單純培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞或同時(shí)加入VEGF抑制劑培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖水平，即腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的VEGF可促進(jìn)腦神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)。Zhang Y等通過(guò)對(duì)VEGF-B融合蛋白（tpep-VEGF-B）的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-B融合蛋白可促進(jìn)細(xì)胞的遷移，從而加快缺血缺氧腦組織內(nèi)新生血管的形成，為缺血缺氧性腦病的治療提供了新的方案。

3  血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腎臟疾病

相關(guān)研究表明，VEGF對(duì)腎臟組織的生長(zhǎng)發(fā)育及功能發(fā)揮具有重要作用，其表達(dá)水平與多種腎臟疾病密切相關(guān)。如，研究顯示，VEGF缺乏可導(dǎo)致腎臟毛細(xì)血管網(wǎng)稀疏，氧供減少，氧分壓降低，從而反饋性引起VEGF、促紅細(xì)胞生成素及一氧化氮增多，極易導(dǎo)致真紅細(xì)胞增多癥的發(fā)生；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在染色體性多囊腎病患者的腎囊腫周?chē)植贾S富的非正常的螺旋狀毛細(xì)血管網(wǎng)，并由此證明了VEGF可促進(jìn)腎囊腫血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；Mironidou-Tzouveleki等的研究發(fā)現(xiàn)，抑制VEGF的表達(dá)能夠改善糖尿病腎病動(dòng)物模型的腎臟結(jié)構(gòu)及功能；袁明霞等通過(guò)采用冬蟲(chóng)夏草治療糖尿病腎病大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，給予冬蟲(chóng)夏草治療后的糖尿病腎病大鼠體內(nèi)VEGF、尿蛋白及血肌酐水平均顯著下降，腎臟功能好轉(zhuǎn)，即VEGF的表達(dá)水平在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用；也有研究顯示，VEGF與慢性腎臟疾病的關(guān)系密切，但VEGF表達(dá)水平升高是改善慢性腎臟疾病患者的腎臟功能，還是促進(jìn)其病情進(jìn)展仍存有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步深入研究探討。

4  血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與骨組織

良好的血液供應(yīng)及成骨、破骨等細(xì)胞的生理活性是骨組織生長(zhǎng)發(fā)育、修復(fù)重建的必要條件，而VEGF不但能通過(guò)促進(jìn)血管的形成，增加骨組織的血液供應(yīng)，而且還能調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的功能和活性，具有調(diào)節(jié)血管生成及骨形成的雙重作用。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，且在濃度為100μg/L時(shí)作用最強(qiáng)。Feng L等的研究顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被VEGF基因轉(zhuǎn)染后，堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型膠原蛋白及骨鈣素水平均顯著升高，新生血管數(shù)量明顯增多。朱海燕等的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)VEGF的濃度為1×10-9mol/L時(shí)，骨細(xì)胞的增殖速度開(kāi)始加快，直至濃度為1×10-8mol/L時(shí)達(dá)到高峰，此后隨著VEGF濃度的升高，增殖速度逐漸降低；與此同時(shí)，當(dāng)VEGF表達(dá)水平增高后，骨細(xì)胞的增殖速度隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸加快，直至72 h時(shí)達(dá)到高峰。Midy V等的研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞時(shí)加入VEGF，可使成骨細(xì)胞中的ALP及cAMP濃度升高4倍，由此說(shuō)明，VEGF能夠增強(qiáng)成骨細(xì)胞的成骨活性。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF對(duì)破骨細(xì)胞的分化具有比成骨細(xì)胞更強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，如，Uta Helmrich等的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被VEGF基因轉(zhuǎn)染后，VEGF表達(dá)水平較高的骨表面具有更多數(shù)量的破骨細(xì)胞；Yao S等的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用VEGF與集落細(xì)胞刺激因子-1可促進(jìn)破骨細(xì)胞前體RANK的表達(dá)，加快RANK向破骨細(xì)胞的分化。

5  血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤

新生血管的形成是惡性實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的必要條件，而VEGF能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞的聚集并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡以及血管內(nèi)皮細(xì)胞纖維蛋白酶原與基質(zhì)金屬蛋白酶（間質(zhì)膠原酶）的激活及表達(dá)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及血管基質(zhì)的成熟，加速新生血管的形成，利于腫瘤的生長(zhǎng)。如，趙光磊等通過(guò)觀察62例食管鱗癌患者的病理切片發(fā)現(xiàn)，VEGF可直接參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖，促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成；Zhou ZH等的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達(dá)水平可反映甲狀腺病變組織的生物學(xué)特性及腫瘤組織的類(lèi)型，其表達(dá)水平越高，甲狀腺腫瘤組織的惡性程度越高，反之則越低；耿長(zhǎng)輝等通過(guò)觀察胃癌患者與非胃癌患者的胃組織發(fā)現(xiàn)，胃癌組織內(nèi)VEGF-C的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)71.21%，顯著高于正常胃黏膜組織中的27.78%，即VEGF-C可能參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展，其陽(yáng)性檢出率有望成為胃癌的診斷指標(biāo)之一。

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一，研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A可與淋巴管中的VEGFR2結(jié)合，促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)新生淋巴管的形成，增加癌細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。最新研究顯示，VEGF-C參與多種惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移；VEGF-D在腫瘤浸潤(rùn)的前緣及腫瘤周邊呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，且與舌鱗癌癌周淋巴管密度（LVD）呈正相關(guān)，即癌周高表達(dá)的VEGF-D可促進(jìn)癌周淋巴管的生成，進(jìn)而促進(jìn)舌鱗癌的淋巴轉(zhuǎn)移。

早在1971年，F(xiàn)olkman J就提出了抑制腫瘤血管的生成可控制腫瘤生長(zhǎng)的假說(shuō)，隨著研究的不斷深入，這種假說(shuō)逐漸被專(zhuān)家學(xué)者所認(rèn)可。相關(guān)研究顯示，阻斷VEGF及VEGFR有助于抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成，進(jìn)而抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)。目前，以VEGF和VEGFR為靶向的抑制血管生成的藥物已在實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能有效抑制腫瘤的發(fā)展，如，抗血管生成藥物可通過(guò)瞬時(shí)性正?；惓Ｄ[瘤血管的功能及結(jié)構(gòu)，增加腫瘤組織的血液灌注，加快氧分子與化療藥物的結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)化療或放療的療效；甲磺酸阿帕替尼片可與抑制VEGFR2酪氨酸激酶的ATP結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的激活，從而減少依賴(lài)VEGFR2通路生成的VEGF，抑制腫瘤血管的生成；聯(lián)合貝伐單抗治療的腫瘤組織中癌胚抗原（CEA）基線水平低的晚期轉(zhuǎn)移大腸癌患者，可更好地控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

6  血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與創(chuàng)面修復(fù)

相關(guān)研究顯示，創(chuàng)面愈合早期，VEGF在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管外膜成纖維細(xì)胞增殖的同時(shí)，可增加血管通透性，加快血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)創(chuàng)面新生血管的形成，為創(chuàng)面修復(fù)提供豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以加快創(chuàng)面的愈合速度。此外，還有研究表明，VEGF作為一種調(diào)節(jié)劑，在維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮張力，維持血管正常功能的同時(shí)，還可促進(jìn)淋巴管的生成，加快創(chuàng)面修復(fù)。唐乾利等通過(guò)采用原位再生醫(yī)療技術(shù)（moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment，MEBT/MEBO）治療大鼠難愈性創(chuàng)面的研究發(fā)現(xiàn)，MEBO可提高創(chuàng)面肉芽組織中VEGF、bFGF、EGF基因及其蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化，從而加快肉芽組織的生長(zhǎng)，再生修復(fù)創(chuàng)面。吳起等的研究表明，VEGF在燒傷創(chuàng)面愈合過(guò)程中具有調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)水平與燒傷創(chuàng)面的血管生成密切相關(guān)。Dinh T等的研究顯示，糖尿病足患者在新生血管損傷后，VEGF表達(dá)水平下降，因此，補(bǔ)充VEGF可提高糖尿病足的治療效果；但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者VEGF的表達(dá)水平高于健康人群，因此，抑制VEGF的表達(dá)有利于糖尿病足創(chuàng)面的愈合。由此可見(jiàn)，VEGF在創(chuàng)面愈合過(guò)程中的作用機(jī)制尚存爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步深入研究探討。

7  結(jié)語(yǔ)和展望

綜上所述，VEGF作為特異性最強(qiáng)的促血管生成因子，對(duì)促進(jìn)缺血性心臟病、缺血缺氧性腦病、腎臟疾病、骨骼疾病的恢復(fù)具有重要意義；鑒于其在腫瘤血管及淋巴管生成和生長(zhǎng)中的作用，以VEGF及其受體為靶向的抗腫瘤藥物有望成為抗腫瘤的重要手段；VEGF在創(chuàng)面愈合過(guò)程中重要作用的證實(shí)，使調(diào)控創(chuàng)面組織中VEGF的表達(dá)成為創(chuàng)面治療的新方法，如，原位再生醫(yī)療技術(shù)可提升創(chuàng)面肉芽組織中VEGF基因及其蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)新生血管的形成及肉芽組織的生長(zhǎng)，提高創(chuàng)面愈合率，值得臨床推廣應(yīng)用。

值得注意的是，血管生成過(guò)程極其復(fù)雜，VEGF并不是唯一能夠促進(jìn)血管生成的因子，其與其他促血管生成因子的關(guān)系仍需持續(xù)關(guān)注和研究。另外，VEGF及其受體在人體內(nèi)廣泛分布，采用促進(jìn)或抑制VEGF表達(dá)的方法治療臨床相關(guān)疾病的同時(shí)，亦有可能損害人體正常組織的生理功能，出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如何避免此類(lèi)副作用的發(fā)生仍需進(jìn)一步深入研究探討。

（參考文獻(xiàn)略）