甲苯磺酸索拉非尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
對甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)，化學(xué)名為4-{4-［({［4-氯-3-(三氟甲基)苯基］氨基}羰基)氨基］苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺對甲苯磺酸鹽，商品名Nexavar，由德國拜耳制藥公司最先進(jìn)行研制。對甲苯磺酸索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可以用來治療癌癥等疾病。2005年12月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物首次上市，2009年8月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式在中國上市。甲苯磺酸索拉非尼，化學(xué)名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽，是一種多激酶抑制劑。
甲苯磺酸索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可見，甲苯磺酸索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。甲苯磺酸索拉非尼是迄今為止最有效的、通過全身給藥治療進(jìn)展性肝癌的藥物，并將有可能成為治療該病的新的標(biāo)準(zhǔn)藥物。
索拉非尼最初是在對c-RAF激酶的抑制劑先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性評價(jià)的生化分析中被發(fā)現(xiàn)的。索拉非尼對c-RAF、野生型和突變型b-RAF有強(qiáng)效的抑制作用，能抑制c-RAF和b-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。索拉非尼還能抑制人VEGFR-2、小鼠VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼的雙重抗腫瘤作用是通過抑制上述激酶的活性而實(shí)現(xiàn)的。索拉非尼每日一次口服對人腫瘤的動(dòng)物移植模型顯示了廣泛的抗腫瘤活性，包括結(jié)腸癌、非小細(xì)胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠腎細(xì)胞癌模型、RENCA模型。
甲苯磺酸索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，由德國拜耳制藥公司研制成功，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。它具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國和歐洲進(jìn)行的治療晚期腎癌的III期隨機(jī)臨床研究中，903例接受過一次系統(tǒng)治療(生物免疫或化療)失敗的晚期腎癌病人隨機(jī)分為兩組，一組接受甲苯磺酸索拉非尼(簡稱Sorafenib)，另一組接受安慰劑治療。中期分析時(shí)已發(fā)生222例死亡事件，結(jié)果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定。
Sorafenib組的無進(jìn)展生存期較安慰劑組延長一倍(5.8vs2.8個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比為0.51)，且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質(zhì)量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長，風(fēng)險(xiǎn)比為0.72，但這一差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于這只是中期分析的結(jié)果，因此需到試驗(yàn)最終分析時(shí)才能對生存期作最后的比較。
Sorafenib治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。
2005年12月，經(jīng)美國食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。
2007年10月，歐洲藥品評價(jià)局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼(多吉美)用于治療肝細(xì)胞癌。
2007年11月，美國食品藥品局批準(zhǔn)多吉美用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌。
2009年8月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)德國拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名稱：多吉美）正式進(jìn)入中國肝癌治療市場，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。
肝癌發(fā)病率大約為十萬分之二十，由于肝癌早期癥狀不明顯，有近80％的患者就診時(shí)已是晚期了，全世界有一半的肝癌發(fā)生在中國，而在中國引起肝癌的首要因素當(dāng)中，乙肝排在首位，這個(gè)致病因素也跟歐美國家的肝癌有很大的區(qū)別。
來自多個(gè)國家的研究人員在新一期美國《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表報(bào)告說，他們在美國、歐洲和澳大利亞等國家和地區(qū)選取602名晚期肝癌患者進(jìn)行了研究。這些患者都未接受過系統(tǒng)治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與服用安慰劑相比，服用
甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)可使晚期肝癌或原發(fā)肝癌患者的總生存期延長約44%,延緩疾病發(fā)展時(shí)間為73%。
這項(xiàng)研究的主要負(fù)責(zé)人之一、西班牙巴塞羅那臨床醫(yī)院的霍爾迪·布呂克斯說，由于乙肝和丙肝的流行，全球肝癌死亡人數(shù)目前仍在持續(xù)上升。新研究結(jié)果顯示，多吉美作為治療肝癌的一種新選擇，能夠起到延長患者生存期的效果，這一結(jié)果“令人鼓舞”。
多吉美由德國拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。有關(guān)研究人員去年6月曾在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上介紹說，他們在亞太地區(qū)選取晚期肝癌患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多吉美可使這些患者的生存期延長約47%,也是唯一一個(gè)被證實(shí)可顯著延長晚期肝癌患者總生存期的藥物。
這種藥物分別于去年在美國和歐洲被批準(zhǔn)用于治療肝癌。拜耳醫(yī)藥保健公司2009年8月發(fā)布新聞公報(bào)說，多吉美已獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。
用途
晚期肝癌治療
甲苯磺酸索拉非尼
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