蘿芙木提取物性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
蘿芙木提取物為夾竹桃科植物蘿芙木Rauvolfia verticillata (Lour.)Baill.根的提取物，生物堿為主要活性成分，最有代表性的化合物有育亨賓(yohimbine)、利血平(reserpine)、利血胺(reCinnamine)等。具多種保健功能，育亨賓堿用來(lái)治療陽(yáng)痿, 作為一種天然的性功能改善藥物,已為國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可，利血平用來(lái)治療高血壓,蘿芙木根是我國(guó)提取生產(chǎn)降血壓藥物利血平和降壓靈的重要藥物原料。本信息是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。
為夾竹桃科植物蘿芙木Rauvolfia verticillata (Lour.)Baill.的根。又名山辣椒、山馬蹄、矮青木、假魚(yú)膽、十八爪等。《中國(guó)植物志》記載蘿芙木屬在全世界有135種, 大多數(shù)種分布于熱帶和亞熱帶, 少數(shù)種分布于溫帶。中國(guó)有9種、4個(gè)變種和3個(gè)栽培種。
【生境與分布】 生于海拔500～800m的溪邊、林邊、坡地、曠野潮濕處及山坡陰濕林下或灌叢中。分布于臺(tái)灣、廣東、廣西、云南、貴州。浙江、福建，四川有少量栽培。
【植物形態(tài)】灌木，高達(dá)3m;多枝，樹(shù)皮灰白色;幼枝綠色，被稀疏的皮孔;節(jié)間長(zhǎng)1～5cm。葉膜質(zhì)，干時(shí)淡綠色，3～4葉輪生，稀為對(duì)生，橢圓形，長(zhǎng)圓形或稀披針形，頂端漸尖，基部楔形，長(zhǎng)2.6～1.6cm，寬0.3～3cm;葉脈中脈扁平或微凹，葉背凸起，側(cè)脈弧曲上升，無(wú)皺紋;葉柄長(zhǎng)0.5～1cm。傘形聚傘花序，生于上部小枝的腋間;總花梗長(zhǎng)2～6cm;花白色;花萼5裂，裂片三角形;花冠高腳碟狀，花冠筒圓筒狀，中部膨大，長(zhǎng)10～18mm;雄蕊著生于冠筒內(nèi)面的中部，花藥背著，花絲短而柔弱;花盤環(huán)狀，長(zhǎng)約為子房之半;子房由2個(gè)離生心皮所組成，一半埋藏于花盤內(nèi)，花柱圓柱形，柱頭棒狀，基部有1環(huán)狀薄膜。核果卵圓形，長(zhǎng)約1cm，直徑0.5cm，由綠色變暗紅色，然后變成紫黑色;種子具皺紋。花期3～12月，果期5月到翌年春。
圖1為蘿芙木
蘿芙木含有多種生物堿，已分離出的達(dá)百種以上。按其堿性強(qiáng)弱可以分為三類。第一類屬?gòu)?qiáng)堿性(pKa10.4～11)，屬季銨生物堿，如蛇根堿。第二類為中強(qiáng)堿性(pKa8.15～8.3)，如阿馬林堿。第三類為弱堿性(pka6.0～7.5)，如利血平。具有降壓、鎮(zhèn)靜和安定作用的生物堿均為弱堿性生物堿，如利血平、利血胺等。
1.利血平(Reserpine)：分子式C33H40N2O9，分子量608.70。長(zhǎng)棱柱狀結(jié)晶[稀丙酮]，mp. 264～5℃(分解)。真空中測(cè)定277℃～277.5℃(分解)，[α]D23-118°(氯仿)，[α]D26-164(C=0. 96，吡啶)，[α]D23-168°(C=0.624，二甲基甲酰胺)。微溶于水，易溶于氯仿(1g/16mL)、二氯甲烷和冰醋酸，溶于苯和乙酸乙酯，略溶于丙酮、甲醇、乙醇和乙醚。
2.利血胺(Rescinnamine)：分子式C35H42N2O9，分子量634.71，細(xì)針狀結(jié)晶(苯)，mp. 238℃～239℃(真空)，[α]D24-97°(C=1，氯仿)。幾乎不溶于水，溶于甲醇、苯、氯仿和其他有機(jī)溶劑。
3.利血皮林堿(Reserpiline)：分子式C23H28N2O5，分子量412.47，無(wú)定形粉末。[α]D20-38° (乙醇)，-14°(C=1.5，吡啶)，-12°(C=1.7，氯仿)。易溶于乙醇、丙酮、氯仿和苯。
4.其他：蛇根堿(Serpentine)、育亨賓(Yohimbine)、蘿芙木堿(Ajmaline)等。
圖2為結(jié)構(gòu)式
1.抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 利血平及其類似物兼有降壓作用和抑制中樞神經(jīng)的作用。小鼠、豚鼠、兔、貓和狗經(jīng)口灌服或靜脈注射利血平后出現(xiàn)安靜、嗜睡、眼瞼下垂和瞳孔縮小。小劑量則出現(xiàn)顫抖、咬人等神經(jīng)癥狀, 但不會(huì)引起麻醉, 對(duì)腦電圖也無(wú)明顯影響。利血平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用與劑量有明顯關(guān)系。小劑量改善高血壓狗的條件反射, 減輕高血壓患者的自覺(jué)癥狀。大劑量則破壞條件反射, 高血壓患者可出現(xiàn)抑郁和幻覺(jué)等神經(jīng)癥狀。
2.降血壓作用 蘿芙木提取物一直以來(lái)是我國(guó)降壓藥利血平的唯一來(lái)源。利血平及其類似物的降壓作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制交感神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)的攝取和合成, 促進(jìn)NA的釋放, 使NA的儲(chǔ)存減少, 逐漸耗竭, 從而導(dǎo)致交感功能降低, 血壓下降, 心率減慢。由于利血平的降壓作用較弱, 又易引起鎮(zhèn)靜及其他副作用, 一般與利尿劑等做成復(fù)方, 用于輕中度高血壓的治療。
3.抗心律失常 蘿芙木提取物成分阿馬靈(ajmaline)有強(qiáng)效的抗心律失常作用, 除對(duì)房性和室性心律失常有治療作用外,對(duì)治療預(yù)激綜合征(Wolff-Parkinson-White綜合征)也有很好療效。
4.抗腫瘤活性 蘿芙木提取物生物堿能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞內(nèi)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中的氫鍵進(jìn)行破壞, 從而抑制腫瘤細(xì)胞增值。如雞骨常山堿具有抑制前列腺癌的作用，其作用機(jī)制主要是因?yàn)樘}芙木提取物中黃佩瑞任(flavopereirine)和雞骨常山堿(alstonine)在腫瘤細(xì)胞增值周期產(chǎn)生的差動(dòng)效應(yīng), 在癌癥細(xì)胞DNA的兩個(gè)相鄰核苷酸之間嵌插結(jié)合, 擾亂DNA的代謝, 從而導(dǎo)致癌癥細(xì)胞的死亡。蘿芙木粗提物或利血平均能誘導(dǎo)熱休克蛋白70(HSP70)的表達(dá), 提高T細(xì)胞的熱應(yīng)激效應(yīng);同時(shí)蘿芙木可激活伴刀豆球蛋白A, 促使T細(xì)胞分泌γ-干擾素和α-腫瘤壞死因子, 抑制或殺死Molt-4和T98G腫瘤細(xì)胞。蘿芙木提取物成分對(duì)小鼠乳房癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用。蘿芙木中蛇根堿是典型的DNA嵌插劑, 能夠穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ -DNA共價(jià)復(fù)合物, 激活拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ 斷裂DNA, 但不影響正常的特異堿基, 對(duì)黑色素瘤B16和白血病HL-60細(xì)胞的生長(zhǎng)有較強(qiáng)的抑制作用, DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ 是其作用的最初靶點(diǎn)。
5.降低血糖、血脂的作用 糖尿病C57BL/KsBom-db小鼠經(jīng)口灌服蘿芙木和柑橘水煎劑6周后, 小鼠體重比對(duì)照組小, 體內(nèi)血糖和血脂含量相比對(duì)照組減少。因此, 服用該煎劑可以緩解糖尿病癥狀。
6.抗炎活性 結(jié)腸炎小鼠灌服蘿芙木粗提物后, 結(jié)腸潰瘍面積和直腸髓過(guò)氧化物酶含量都有所降低。這表明, 蘿芙木提取物中的糖類物質(zhì)具有抗炎活性。
蘿芙木總堿和利血平口服吸收良好。利血平口服吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成多種代謝產(chǎn)物，如利血平酸、甲酯利血平酸等。代謝產(chǎn)物及原型藥經(jīng)腎和腸道排泄。吸收后的利血平較多分布在交感神經(jīng)末梢和富含脂肪的組織，在腦中分布均勻。利血平較易透過(guò)血腦屏障和胎盤。利血平降壓作用出現(xiàn)緩慢和持久與其血藥濃度之間的相關(guān)性較差，是由于它作用于交感神經(jīng)末梢內(nèi)的儲(chǔ)存NA的囊泡，使NA釋放和排空，這需要一個(gè)時(shí)間過(guò)程。停藥后，待新的囊泡生成，交感功能才能恢復(fù)，血壓才恢復(fù)到原水平。蘿芙木堿中的α受體和神經(jīng)節(jié)阻滯劑口服吸收差，只能注射給藥。
圖3為中國(guó)蘿芙木根中提取“降壓靈”
蘿芙木中四氫蛇根堿的含量測(cè)定
色譜條件
色譜柱 μ-Porasil C18柱(300mm×4mm)；流動(dòng)相：己烷-異丙醚-甲醚(90：10：3)；流速：4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm；內(nèi)標(biāo)：1%乙酰苯胺(Acetainlide)二氯甲烷溶液。
供試品的制備
取本品約5g，精密稱定，與60g細(xì)沙混合，甲醇提取2h，濃縮提取液至20ml;加四氫硼鉀100mg，室溫放置2h，使蛇根堿轉(zhuǎn)化為四氫蛇根堿，甲醇稀釋至100ml。取25ml，加水25ml，二氯甲烷25ml提取，分出二氯甲烷提取液。水相用二氯甲烷(25ml×3)洗，合并二氯甲烷液，濃縮至干，殘?jiān)佣燃淄?甲醇(1：1) 25ml，內(nèi)標(biāo)0.25ml，按本法色譜條件進(jìn)行測(cè)定。
性狀鑒別 根呈圓柱形或圓錐形，長(zhǎng)15～30cm，直徑1～2.5cm，主根下常有細(xì)分枝。表面灰棕色或淡棕色，具不規(guī)則的縱溝，外皮易脫落，露出暗棕色皮部或黃白色木部。質(zhì)堅(jiān)硬而脆，粗根不易折斷。斷面皮部窄，棕色，木部占極大部分，淡黃色，可見(jiàn)放射狀紋理及數(shù)層同心性環(huán)紋 (年輪)。氣微，味極苦。以質(zhì)堅(jiān)、皮部味極苦者為佳。
顯微鑒別 根橫切面 木栓細(xì)胞數(shù)列至數(shù)十列，由寬窄細(xì)胞帶交互排列而成，細(xì)胞木化。皮層薄壁細(xì)胞十余列，老根或近根莖部有少數(shù)石細(xì)胞。韌皮部中有類圓形分泌細(xì)胞散布。木質(zhì)部射線寬1～2列細(xì)胞，導(dǎo)管周圍有木纖維束，纖維壁厚，層紋明顯。薄壁細(xì)胞中含草酸鈣方晶及淀粉粒。
理化鑒別 取樣品粉末1g，加10ml混合溶劑(乙醚-氯仿-95%乙醇為6：16：5)及1ml水，振搖后室溫浸泡過(guò)夜，過(guò)濾后濃縮至干，加0.5ml氯仿溶解，點(diǎn)于徑向纖維素板上(點(diǎn)樣前先將板放在15%甲酰胺丙酮溶液中浸過(guò)，并待丙酮揮干)，以利新胺、利血平為對(duì)照，以石油醚(90～120℃)-四氯化碳-甲酰胺(12：8：0.5)上層液加0.5ml無(wú)水乙醇為展開(kāi)劑，展距18.5cm，置紫外燈下檢視，利新胺顯藍(lán)綠色帶，利血平顯亮黃綠色帶。
清熱，降壓，活血，解毒。用于高血壓，肝陽(yáng)上亢引起的頭痛、眩暈、失眠，毒蛇咬傷。
蘿芙木提取物
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