741713-40-6
中文名稱
[4-氨基-2-[(1-甲磺?；哙?4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮
英文名稱
[4-Amino-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrimidin-5-yl](2,3-difluoro-6-methoxyphenyl)methanone(R 547)
CAS
741713-40-6
分子式
C18H21F2N5O4S
MDL 編號(hào)
MFCD09970629
分子量
441.45
MOL 文件
741713-40-6.mol
更新日期
2024/12/26 14:09:45
741713-40-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
[4-氨基-2-[(1-甲磺?；哙?4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮 英文別名
R547Ro 4584820
R547(Ro 4584820)
3-difluoro-6-Methoxyphenyl)-
[4-aMino-2-[[1-(Methylsulfonyl)-4-piperidinyl]aMino]-5-pyriMidinyl](2
(4-Amino-2-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)amino)pyrimidin-5-yl)(2,3-difluoro-6-methoxyphen
5-[(2,3-difluoro-6-Methoxyphenyl)carbonyl]-2-N-(1-Methanesulfonylpiperidin-4-yl)pyriMidine-2,4-diaMine
[4-Amino-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrimidin-5-yl](2,3-difluoro-6-methoxyphenyl)methanone
(4-Amino-2-{[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-5-pyrimidinyl)(2,3-difluoro-6-methoxyphenyl)methanone
[4-Amino-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrimidin-5-yl](2,3-difluoro-6-methoxyphenyl)methanone(R 547)
所屬類別
生物化工：CDK 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)703.7±70.0 °C(Predicted)
密度1.49
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度溶于二甲基亞砜
酸度系數(shù)(pKa)4.22±0.10(Predicted)
形態(tài)結(jié)晶固體
顏色White to off-white
常見問題列表
生物活性
R547是一種有效的，ATP競(jìng)爭(zhēng)性CDK1/2/4抑制劑，Ki為2 nM/3 nM/1 nM，對(duì)CDK7和GSK3α/β作用效果稍弱，而抑制其他激酶活性。Phase 1。體外研究
R547被鑒定為一種二氨基嘧啶化合物，是一種強(qiáng)效的選擇性atp競(jìng)爭(zhēng)性CDK抑制劑。R547能有效抑制CDK1/cyclinB、CDK2/cyclinE和CDK4/cyclinD1(Ki=1-3nM)，對(duì)一組>120個(gè)不相關(guān)激酶無活性(Ki> 5000 nm)。R547有效抑制耐藥的腫瘤細(xì)胞系的增殖獨(dú)立地位,組織學(xué)類型、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白,或與IC50s < 0.60μM p53狀態(tài)。R547可降低細(xì)胞成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白在特定CDK磷酸化位點(diǎn)上的磷酸化水平，其磷酸化水平與誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯的濃度相同，這表明R547可能是一種臨床應(yīng)用的藥物動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物。R547抑制腫瘤細(xì)胞株的增殖，在所有19個(gè)被檢測(cè)的細(xì)胞株中都是活躍的，而與組織來源、多藥耐藥(MDR)、p53或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤狀態(tài)無關(guān)。R547擁有兩個(gè)5和6-fluoro替換最終以一個(gè)較低的抑制劑,個(gè)位數(shù)摩爾效力對(duì)CDKs (Ki = 0.001, 0.003,和0.001μM CDK1, CDK2,到,分別)和優(yōu)秀的細(xì)胞力量(IC50 = 0.08μM HCT116細(xì)胞株)。體內(nèi)研究
R547口服劑量為每天40 mg/kg，在結(jié)腸、肺、乳腺、前列腺和黑色素瘤人腫瘤異種移植模型中顯示出顯著的TGI(79-99%)。R547同樣有效(TGI, 61-95%)，當(dāng)劑量為40毫克/公斤靜脈注射每周一次。這些劑量的R547是無毒的，并沒有導(dǎo)致體重減輕。在為期3周的研究過程中，R547沒有顯示出明顯的毒性跡象，在研究結(jié)束時(shí)進(jìn)行的尸檢中也沒有發(fā)現(xiàn)任何大體的病理變化。在HCT116人結(jié)直腸腫瘤異種移植裸鼠模型中，R547抑制腫瘤生長(zhǎng)達(dá)95%。當(dāng)口服和靜脈注射的劑量達(dá)到或低于最大耐受劑量時(shí)，R547在所有測(cè)試的模型中均可引起顯著的TGI。R547在腫瘤異種移植模型的有效暴露下抑制腫瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的磷酸化，為臨床應(yīng)用提供了一種藥效學(xué)生物標(biāo)志物。本文報(bào)道的R547分子提示，該分子是一種很有前途的評(píng)價(jià)實(shí)體腫瘤治療的分子。生物活性
R547 (Ro 4584820) 是一種有效的，ATP競(jìng)爭(zhēng)性CDK1/2/4抑制劑，Ki為2 nM/3 nM/1 nM，對(duì)CDK7和GSK3α/β作用效果稍弱，而抑制其他激酶活性。Phase 1。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
CDK4/CyclinD1
(Cell-free assay) | 1 nM(Ki) |
|
CDK1/CyclinB
(Cell-free assay) | 2 nM(Ki) |
|
CDK2/CyclinE
(Cell-free assay) | 3 nM(Ki) |
體外研究
R547是二氨基嘧啶化合物，是一種有效的選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性CDK抑制劑。R547有效抑制CDK1/cyclinB，CDK2/cyclinE，和CDK4/cyclinD1(Ki=1-3nM)，而對(duì)120多個(gè)不相關(guān)激酶沒有活性(Ki>5,000nM)。R547有效抑制腫瘤細(xì)胞系的增殖，且獨(dú)立于多重耐藥狀態(tài)，組織學(xué)類型，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白，或p53狀態(tài)，IC50s <0.60 μM。R547在誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯的相同濃度下，降低細(xì)胞內(nèi)成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白在特定CDK磷酸化位點(diǎn)的磷酸化，顯示出臨床應(yīng)用的潛在藥物動(dòng)力學(xué)標(biāo)志。R547抑制腫瘤細(xì)胞系的增殖，并且不受組織來源，多藥耐藥性(MDR)，p53，或成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤狀態(tài)影響，對(duì)所有測(cè)試的19種細(xì)胞系均有效。 R547具有5-氟和6-氟取代基，對(duì)CDKs(對(duì)CDK1，CDK2，和CDK4的Ki分別為0.001，0.003，和0.001 μM)具有低的個(gè)位數(shù)納摩爾級(jí)的抑制效能，并且具有優(yōu)良的細(xì)胞內(nèi)效能(IC50=0.08 μM，HCT116細(xì)胞系)。
體內(nèi)研究
R547以口服和靜脈注射劑量給藥對(duì)多種成熟的人腫瘤具有顯著的抑制活性(P < 0.01)。R547以40 mg/kg 每天的劑量口服給藥，在結(jié)腸癌，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，和黑色素瘤人腫瘤異種移植物模型中表現(xiàn)出顯著的TGI(79-99%)。R547以40 mg/kg i.v.每周一次的劑量給藥時(shí)同樣有效(TGI，61-95%)。R547的這些劑量沒有毒性，并且不會(huì)引起體重?fù)p失。在3周的研究期間，R547沒有表現(xiàn)出顯著的毒性信號(hào)，在研究結(jié)束的尸檢中沒有任何明顯的病理學(xué)。在HCT116人結(jié)腸腫瘤異種移植的裸鼠模型中，R547抑制高達(dá)95%的腫瘤生長(zhǎng)。R547以等于或低于最大耐受劑量口服或靜脈注射給藥時(shí)，在所有測(cè)試模型中引起顯著的TGI。R547對(duì)腫瘤異種移植模型有效暴露，會(huì)抑制腫瘤中成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白的磷酸化，這為臨床應(yīng)用提供了藥效生物指標(biāo)。這些報(bào)道表明，R547 對(duì)于固體腫瘤的治療是一個(gè)有希望的分子。[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮價(jià)格(試劑級(jí))
| 報(bào)價(jià)日期 | 產(chǎn)品編號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | CAS號(hào) | 包裝 | 價(jià)格 |
| 2024/11/08 | S2688 | [4-氨基-2-[(1-甲磺?；哙?4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮 R547 | 741713-40-6 | 2mg | 3862.69元 |
| 2024/11/08 | S2688 | [4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮 R547 | 741713-40-6 | 5mg | 5501.01元 |
| 2024/11/08 | S2688 | [4-氨基-2-[(1-甲磺?；哙?4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮 R547 | 741713-40-6 | 10mM(1mL in DMSO) | 6312.14元 |