508233-74-7
中文名稱
沃替西汀
英文名稱
Vortioxetine
CAS
508233-74-7
分子式
C18H22N2S
分子量
298.446
MOL 文件
508233-74-7.mol
更新日期
2024/12/20 17:34:59
508233-74-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
沃替西汀沃替丁汀
沃替西汀堿
沃替西汀對照品
1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪
1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪
4-[-2-(2,4-二甲基-苯硫烷基)-苯基-哌嗪
英文別名
VortioxetinLu AA 21004
Vortioxetine
Vortioxetine, >=99%
Vortioxetine(Lu AA21004)
Trintellix (vortioxetine)
1-(2-((2,4-DiMethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
1-(2-((2,4-DIMETHYLPHENYL)THIO)PHENYL)PIPERAZINE-HCL
Vortioxetine 1-(2-((2,4-Dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
所屬類別
原料藥：抗焦慮藥物理化學性質(zhì)
熔點115-117°C
沸點424.8±45.0 °C(Predicted)
密度1.16
儲存條件-20°C冷凍
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)8.85±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
InChIInChI=1S/C18H22N2S/c1-14-7-8-17(15(2)13-14)21-18-6-4-3-5-16(18)20-11-9-19-10-12-20/h3-8,13,19H,9-12H2,1-2H3
InChIKeyYQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N
SMILESN1(C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(C)C=C2C)CCNCC1
常見問題列表
重型抑郁癥(MDD)治療藥
沃替西汀(vortioxetine)是治療抑郁癥的新藥，由丹麥靈北制藥（Lundbeck）和日本武田制藥（Takeda）聯(lián)合研發(fā)，于2013年9月30日由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁癥(MDD)的治療。2013年10月歐洲藥品管理局(EMA)下屬人用藥物委員會(CHMP)建議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發(fā)歐洲上市許可，2014年1月正式投放歐洲市場。
重型抑郁癥（MDD）的主要特征為心境改變及其他一系列的癥狀，對患者的工作能力、睡眠、學習、飲食及享受當下的快樂產(chǎn)生困擾。抑郁癥狀可在一生中多次復發(fā)，但部分患者也可能僅經(jīng)歷一次。
沃替西汀主要通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的五羥色胺(5-HT)濃度發(fā)揮抗抑郁作用，與其他選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIS)或五羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIS)相比，沃替西汀對去甲腎上腺素和多巴胺能神經(jīng)元幾乎沒有影響。多項臨床試驗表明沃替西汀對于治療MDD有較好的有效性、安全性和耐受性。
圖1為沃替西汀結(jié)構(gòu)式。
有關(guān)治療抑郁藥沃替西汀的藥理作用，適應(yīng)癥，藥物相互作用，合成方法等信息由Chemicalbook的彤彤編輯整理。
作用機制
沃替西汀是小分子哌嗪類硫化物，世界衛(wèi)生組織將其歸為抗抑郁劑(N06A)，歐洲制藥市場研究協(xié)會(EPhMRA)藥物分類系統(tǒng)將其歸為催眠/鎮(zhèn)靜藥物(N5B)、抗抑郁劑和情感穩(wěn)定劑(N6A)。目前認為抑郁癥的發(fā)生主要與5-HT 功能活動降低有關(guān)，同時去甲腎上腺素(NE) 和多巴胺(DA)的功能活動降低也被認為與抑郁發(fā)作有關(guān)。沃替西汀為強效五羥色胺再攝取抑制劑，在人體內(nèi)與5-HT轉(zhuǎn)運體(serotonin trans-porter，SERT)有很高的親和力(Ki=1.6 nmol·L－1)，而對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體(Ki=113nmol·L-1)和多巴胺轉(zhuǎn)運體(Ki=1000nmol·L－1)幾乎沒有親和力。同時沃替西汀也是5-HT1A受體激動劑，5-HT1B受體部分激動劑，5-HT1D，5-HT3和5-HT7受體拮抗劑以及5-HT攝取抑制劑。動物研究顯示在大鼠體內(nèi)沃替西汀通過對以上受體的共同作用，增加與抑郁發(fā)作有關(guān)大腦區(qū)域———海馬腹側(cè)、前額葉皮質(zhì)細胞外的五羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿和組胺的水平，同時調(diào)節(jié)γ-GABA(γ-aminobutyric acid)和谷氨酸能神經(jīng)元的功能，從而發(fā)揮抗抑郁作用。
藥動學
沃替西汀相對分子質(zhì)量較小，血漿蛋白結(jié)合率為98%，并與血漿藥物濃度無關(guān)。其在細胞外廣泛分布，表觀分布容積約2600 L。每日口服2.5 ～60mg，表現(xiàn)為與給藥劑量成比例的線性藥物代謝動力學特點。生物利用度為75%，一般在服藥2周內(nèi)達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。Cmax為7～11 h。沃替西汀主要通過氧化和葡萄糖醛酸反應(yīng)進行代謝。單次口服放射性同位素標記的沃替西汀后，約59% 通過尿液排泄，約26%通過糞便排泄。給藥48h后尿中幾乎沒有原形的沃替西汀。其在體內(nèi)完全代謝需要約66 h，其中氧化反應(yīng)主要通過細胞色素P450 酶(CYP)完成，涉及的CYP 包括CYP3A4/5，CYP2C19，CYP2C9，CYP2A6，CYP2C8，CYP2B6 和CYP2D6，其中CYP2D6 是催化產(chǎn)生主要的沃替西汀羧基酸代謝物的關(guān)鍵酶，CYP2D6 慢代謝者血漿中沃替西汀的藥物濃度是CYP2D6 快代謝者血漿中的2倍。藥物相互作用
（1）在以健康志愿者作為受試對象的不同試驗研究中，沃替西汀分別與CYP2D6抑制劑安非他酮(bupropion)，CYP2C9/CYP2C19/CYP3A 抑制劑氟康唑(fluconazole)或CYP3A/滲透性糖蛋白(p-gp) 抑制劑酮康唑(ketoconazole) 共同給藥，沃替西汀生物利用度會增加，因此當沃替西汀與強CYP2D6抑制劑(如安非他酮、氟西汀、帕羅西汀、奎尼丁) 合用時，其劑量應(yīng)減半。（2）沃替西汀與強CYP誘導劑(利福平)合用，其生物利用度會減少，因此當沃替西汀與利福平或其他強CYP誘導劑(如卡馬西平，苯妥英鈉)合用時，應(yīng)該增加其給藥劑量，但最大給藥劑量不應(yīng)高于正常劑量的3倍。
（3）另外，使用5-HT類藥物本身就是引起異常出血的風險因素，因此當沃替西汀與阿司匹林、非甾體抗炎藥或其他影響凝血的藥物合用時，也應(yīng)密切關(guān)注患者的異常出血情況。
（4）基于沃替西汀的作用機制和潛在的五羥色胺毒性作用，故當它與影響5-HT 能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的其他藥物(如SSＲIs，SNＲIs，曲坦類藥物，丁螺環(huán)酮，曲馬多和色氨酸產(chǎn)物等) 共同使用時，可能會發(fā)生5-HT 綜合征。因此當沃替西汀與該類藥物合用時需密切注意是否有發(fā)生5-HT 綜合征的風險。一旦發(fā)生5-HT綜合征應(yīng)立即停止使用所有該類藥物。
（5）與以上原因相似，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)禁止與沃替西汀同時使用，在沃替西汀停藥21d內(nèi)不能使用MAOIs或者在MAOIs停藥后14d內(nèi)不能使用沃替西汀。因為兩者合用會增加患者發(fā)生5-HT綜合征的風險。
合成方法
①2,4-二甲基-1-碘苯與2-溴苯硫酚、哌嗪在雙(二亞芐基丙酮)鈀、叔丁醇鈉催化下“一鍋煮”制得沃替西汀。②2,4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪(1-BOC-哌嗪) 在雙(二亞芐基丙酮)鈀和1，1'-聯(lián)萘-2，2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉催化下“一鍋煮”制得沃替西汀。
圖1為人工合成沃替西汀化學反應(yīng)路線圖。