134678-17-4
中文名稱
拉米夫定
英文名稱
Lamivudine
CAS
134678-17-4
分子式
C8H11N3O3S
MDL 編號(hào)
MFCD00869739
分子量
229.26
MOL 文件
134678-17-4.mol
更新日期
2024/12/20 18:10:13
134678-17-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮拉米夫定
拉米呋啶
拉夫米定
拉米呋定
拉米夫啶
(2R-順式)-4-氨基-1-[2-(羥基甲基)-1,3-嘿噻烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮
英文別名
2'-deoxy-3'-thiacytidine(2r-cis)-4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1h)-pyrimidinone
3TC
3'-THIA-2',3'-DIDEOXYCYTIDINE
4-AMINO-1-((2R,5S)-2-HYDROXYMETHYL-[1,3]OXATHIOLAN-5-YL)-1H-PYRIMIDIN-2-ONE
(-)-BCH-189
(-)-BETA-L-2',3'-DIDEOXY-3'-THIACYTIDINE
(-)-B-L-2',3'-DIDEOXY-3'-THIACYTIDINE
(-)-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cystosine
(-)-2¢
(-)NGPB-21
(2R-cis)-4-amino-1-
,3¢
2(1H)-Pyrimidinone,4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-,(2R-cis)-
3¢
3'-thia-2',3'-dideoxcytidine
-deoxy-3¢
Epivir
GR109714X
-thia-2¢
所屬類別
藥物: 抗病源性微生物藥: 抗病毒藥物物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從甲醇-乙酸乙酯得白色固體。[α]D21-132°(C=1.08，甲醇)?；驈姆幸掖冀Y(jié)晶，熔點(diǎn)160～162℃。[α]D21-135°(C=0.38，甲醇)。
熔點(diǎn)177 °C
比旋光度D21 -135° (c = 0.38 in methanol)
沸點(diǎn)475.4±55.0 °C(Predicted)
密度1.73±0.1 g/cm3(Predicted)
折射率-142 ° (C=1, MeOH)
閃點(diǎn)9℃
儲(chǔ)存條件Freezer
溶解度水中的溶解度為10mg/mL，澄清
酸度系數(shù)(pKa)13.83±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
水溶解性70g/L(temperature not stated)
Merck5352
BCS Class1,3
穩(wěn)定性從購買之日起 2 年內(nèi)保持穩(wěn)定。 DMSO 溶液可在 -20°C 下保存長達(dá) 1 個(gè)月。
InChIKeyJTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫134678-17-4(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H361
防范說明P280
危險(xiǎn)類別碼63-36/37/38
安全說明26-36
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
WGK Germany3
RTECS號(hào)UW7361333
海關(guān)編碼29349990
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)134678-17-4(Hazardous Substances Data)
制備方法
方法一
對(duì)化合物(Ⅰ)進(jìn)行選擇性6-O-磺?；磻?yīng)，接著乙?；玫交衔?Ⅱ)，收率96.7%?；衔?Ⅱ)以乙酸作溶劑，和3moL的溴化氫/L酸(45%，W/V)反應(yīng)，溴化得到化合物(Ⅲ)，收率99%。溴化物(Ⅲ)和3.3moI。的黃原酸乙酯鉀鹽，在丙酮中回流，硫代并環(huán)合；然后在甲醇中用氨水進(jìn)行水解，得到化合物(Ⅳ)，二步收率72%?；衔?Ⅳ)經(jīng)柱層析提純，為結(jié)晶性的固體?；衔?Ⅳ)用1.4摩爾的高碘酸鈉處理，以使2，3-順式二醇開環(huán)；接著用硼氫化鈉還原形成的醛，并用形成縮酮的形式來保護(hù)二醇，得到化合物(V)，收率60%。化合物(V)硅烷化以保護(hù)剩下的伯醇，再脫去縮酮，得到化合物(Ⅵ)，收率63%。以四乙酸鉛來氧化化合物(Ⅵ)中的二醇，再以二鉻酸吡啶鋪鹽來進(jìn)一步氧化，得到化合物(Ⅶ)，該氧化方法不會(huì)影響硫?；衔?Ⅶ)再用四乙酸鉛氧化，得到化合物(Ⅷ)，收率66%[以化合物(Ⅵ)計(jì)]?；衔?Ⅷ)和(Ⅸ)，在二氯乙烷中，用TMSOTf作為Lewis酸催化劑，縮合得到化合物(X)，收率64%。另外還有化合物(X)的異構(gòu)體，其量為化合物(X)的一半，它們可用硅膠層析來分離?；衔?X)以氨-甲醇來去乙?；章?3%；再以四正丁基氟化銨來脫硅烷化，即得到拉米夫定，收率75%。常見問題列表
新型抗病毒藥物
拉米夫定是一種新型抗病毒藥物，屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒(HBV)有較強(qiáng)的抑制作用，可以抑制HIV病毒的合成；該藥物由葛蘭素史克公司集團(tuán)生產(chǎn)。90年代初被歐洲、北美一些國家用來治療艾滋病的藥物，1990年代中期醫(yī)學(xué)專家因發(fā)現(xiàn)其對(duì)乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用，1998年美國食品與藥品管理局（FDA）最先批準(zhǔn)作為治療乙型肝炎治療藥。中國大陸的國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥進(jìn)口主要用作乙型肝炎治療藥，中文商品名定為“賀普丁”，1999年正式開始于中國大陸境內(nèi)銷售。經(jīng)過10年的臨床驗(yàn)證，拉米夫定是目前唯一被證實(shí)可以延緩肝炎肝硬化的進(jìn)展，副作用少，花費(fèi)少的藥物，目前全國有200萬的乙肝患者正在使用。
作用機(jī)制
拉米夫定可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，而且不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量幾乎無影響。對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無明顯的毒性。對(duì)大多數(shù)乙型肝炎患者的血清HBV-DNA檢測結(jié)果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持續(xù)于整個(gè)治療過程。同時(shí)使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常，長期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展。適應(yīng)癥
乙肝、乙型肝炎病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎。什么樣的病人適合使用拉米夫定
并非所有的乙肝患者都適合使用拉米夫定。根據(jù)拉米夫定的作用特點(diǎn)和臨床總結(jié)的拉米夫定應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，拉米夫定應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于以下幾種情況：(1)HBVDNA定量檢測中度以上陽性；HBeAg陽性；ALT升高2～10倍。
(2)HBeAg陰性，但HBVDNA中度以上陽性(不要以定性PCR結(jié)果為準(zhǔn)，要做定量測定)，ALT升高2～10倍。這種情況多數(shù)可能是病毒基因的前C區(qū)突變。
不適合應(yīng)用拉米夫定的情況主要有：
(1)HBVDNA陰性或定量測定<105copies/ml；
(2)ALT正常(主要指病毒無癥狀攜帶者)；對(duì)于以往曾有ALT升高，但現(xiàn)在ALT和AST正常的患者，可暫時(shí)不治療，等ALT升高后再予治療。這兩類病人之所以不適合用，不是因?yàn)槔追蚨▽?duì)這些人有害，而是因?yàn)閷?duì)這些病人的有效率較低，不符合藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)的原則。
拉米夫定同其它藥物一樣，恰當(dāng)?shù)厥褂每墒苟鄶?shù)病人獲益，不恰當(dāng)?shù)厥褂脛t不會(huì)帶來預(yù)期的療效，而不恰當(dāng)?shù)赝Ｋ幧踔量赡軙?huì)導(dǎo)致病情的加重。
恩替卡韋
恩替卡韋是一種用于治療乙肝病毒感染的新一代鳥嘌呤核苷類似物口服藥，主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最強(qiáng)、變異幾率最低的核苷類似物。數(shù)據(jù)表明：不同的慢性乙肝患者，包括核苷初治、核苷經(jīng)治以及肝硬化的患者，通過使用恩替卡韋片治療可以迅速控制病情，輕松抵達(dá)治療的現(xiàn)實(shí)終點(diǎn)，即乙肝病毒不可測；通過堅(jiān)持治療，相當(dāng)一部分患者可以抵達(dá)治療的滿意終點(diǎn)，即e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，部分患者甚至可抵達(dá)治療的理想終點(diǎn)，即表面抗原轉(zhuǎn)陰。
藥動(dòng)學(xué)
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服0.1g約1hr左右達(dá)血藥峰濃度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度為80-85%。與食物同時(shí)服用，可使Tmax延遲0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不變。靜脈給藥研究結(jié)果表明拉米夫定平均分布容量為1.3 L/Kg，平均系統(tǒng)清除率為0.3 L/h/kg，百分之七十經(jīng)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)經(jīng)腎清除，清除半衰期為5-7hr。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，血漿蛋白結(jié)合率低。體外研究顯示與血清白蛋白結(jié)合率<16-36%?？赏ㄟ^血腦屏障進(jìn)入腦脊液。主要以藥物原型經(jīng)腎臟排泄，腎臟排泄約占總清除的70%左右，僅5-10%被代謝成反式硫氧化物的衍生物。患者腎功能不全會(huì)影響拉米夫定的排泄，對(duì)肌酐清除率<30mL/分的患者，不建議使用本品。肝臟損害不影響本品的藥物代謝過程，對(duì)于因年齡增大而腎臟排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代謝無顯著變化，只有在肌酐清除率<30mL/分時(shí)，才有影響。停藥
拉米夫定不是乙肝的根治性藥物，只能使其好轉(zhuǎn)，且停藥后容易反跳。所以拉米夫定的療程究竟多長較為合適，應(yīng)當(dāng)因人而異，根據(jù)其治療效果而定。目前比較公認(rèn)的停藥標(biāo)準(zhǔn)是：治療前HBVDNA陽性，HBeAg陽性，ALT升高1倍以上；治療后HBVDNA轉(zhuǎn)陰，HBeAg血清轉(zhuǎn)換("大三陽"轉(zhuǎn)為"小三陽")，ALT復(fù)常，維持該療效6個(gè)月以上就可以停藥了。當(dāng)然按這種標(biāo)準(zhǔn)停藥時(shí)也并非無復(fù)發(fā)，只是復(fù)發(fā)率較低而已，據(jù)報(bào)道，這組病人停藥21個(gè)月時(shí)仍81％保持療效。亞洲人復(fù)發(fā)率略高，但在一年時(shí)復(fù)發(fā)率也低于40％。如達(dá)不到這種療效而停藥，則多數(shù)病例在較短的時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)，有些病人甚至因?yàn)椴磺‘?dāng)?shù)耐Ｋ幎鴮?dǎo)致病情加重。所以停藥是一件大事，希望病人朋友在決定停藥時(shí)到醫(yī)院咨詢有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生，而不要私自停藥。副作用
拉米夫定是一種核苷類的藥物，可通過抑制或是阻斷乙肝病毒DNA鏈的合成來一直乙肝病毒的復(fù)制，從而逐漸的清除乙肝病毒，常被醫(yī)生用來治療急慢性乙肝。常見的副作用為易產(chǎn)生耐藥性、毒副作用大、停藥難、發(fā)熱、上呼吸道感染樣癥狀、頭疼、腹痛、身體不適、腹瀉等癥狀，但癥狀一般較輕并可在短時(shí)間內(nèi)自我消退。同時(shí)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《第30期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中也警惕廣大醫(yī)務(wù)工作者和藥品生產(chǎn)商警惕拉米夫定和替比夫定可能引起橫紋肌溶解的危險(xiǎn)，表現(xiàn)有肌痛，無力，肌酸激酶升高、血肌酐升高等。chemical boo k
長期服用很容易發(fā)生病毒變異的，多表現(xiàn)為停藥后乙肝病毒DNA陽轉(zhuǎn)或是治療一年的周期時(shí)出現(xiàn)乙肝病毒的陽轉(zhuǎn)，這都是病毒發(fā)生變異的標(biāo)志，說明病情更加嚴(yán)重，更難以治療。近期研究還表明，拉米夫定的副作用還表現(xiàn)在對(duì)腎臟的損傷上面，多數(shù)病人會(huì)有不同程度的腎毒性，嚴(yán)重的甚至是出現(xiàn)腎功能衰竭。
禁用情況
（1）慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者，轉(zhuǎn)氨酶正常，沒有癥狀，不管有無病毒復(fù)制指標(biāo)（無論“大三陽”和“小三陽”），都不宜服用拉米夫定。但據(jù)了解，目前這部分人服此藥的現(xiàn)象相當(dāng)普遍，浪費(fèi)了藥物，浪費(fèi)了錢財(cái)。目前乙肝帶毒者的治療問題還沒有解決，醫(yī)學(xué)家們也正在研究探索，現(xiàn)有方法均不成熟。不能應(yīng)用拉米夫定治療乙肝帶毒者的重要原因是無效，有人服用后，HBVDNA可能下降到103拷貝／毫升以下，一旦停藥又立即反彈。我們發(fā)現(xiàn)，有人服用一年半以上，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，停藥后不到1個(gè)月又反彈了，況且HBeAg根本不能轉(zhuǎn)陰。因此，不能再用此藥治療乙肝帶毒者了，除非經(jīng)肝穿刺肝活檢證實(shí)有慢性肝炎病理改變時(shí)，才可考慮應(yīng)用。（2）急性重型肝炎或急性肝衰竭，病情危重，來勢兇猛，此時(shí)病人的主要矛盾并不是病毒復(fù)制，有的病人甚至無病毒復(fù)制指標(biāo)，威脅病人生命的是肝功能衰竭，依據(jù)“緩則治其本，急則治其標(biāo)”的原則，這時(shí)最重要的是支持療法，如輸入新鮮血漿、白蛋白、人工肝支持療法等。
（3）慢性乙肝的急性發(fā)作，如果轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍以上，有明顯黃疸，或血清膽紅素大于85.5毫摩爾／升，暫時(shí)不宜服用拉米夫定及其他抗病毒藥，而以護(hù)肝、退黃、降酶治療為主，待病情緩解時(shí)可少量應(yīng)用。盡管拉米夫定不像干擾素那樣對(duì)免疫功能有強(qiáng)烈影響，但在肝炎急性發(fā)作期，為防止免疫損傷，不用是上策。
（4）慢性乙肝妊娠或妊娠后感染乙肝，不要使用本品，主要原因是拉米夫定對(duì)胎兒的影響尚未闡明。盡和國內(nèi)外都有應(yīng)用報(bào)告，且較安全，但我國專家尚未達(dá)成共識(shí)，為慎重起見，暫不應(yīng)用是明智的選擇。
知名試劑公司產(chǎn)品信息
Sigma Aldrich
134678-17-4(sigmaaldrich)TCI Shanghai
拉米夫定Lamivudine,>98.0%(LC)(T)(134678-17-4)