125-65-5
中文名稱
泰妙菌素
英文名稱
Pleuromulin
CAS
125-65-5
分子式
C22H34O5
分子量
378.5
MOL 文件
125-65-5.mol
更新日期
2024/12/23 10:31:56
125-65-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
泰妙菌素截短側(cè)耳素
泰妙菌素90%
英文別名
bc757a4014c
NSC 121145
PLEUROMULIN
drosopholinb
Drosophilin B
PLEUROMUTILIN
antibioticbc757
PleuroMulin 95% 97%
Mutilin 14-glycolate
所屬類別
分析化學：藥典標準品和雜質(zhì)標準品物理化學性質(zhì)
熔點170-1710C
比旋光度D24 +20° (c = 3 in abs ethanol)
沸點482.8±45.0 °C(Predicted)
密度1.15±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
溶解度DMSO：>10mg/mL（加熱）
酸度系數(shù)(pKa)12.91±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
旋光性 (optical activity)[α]/D +30 to +40° (c=1; CH2Cl2)
InChIKeyYSBXUHAJXRCCET-BKUNHTPHSA-N
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
二萜烯類抗生素
截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)是由側(cè)耳菌(Pleurotus mutilus)產(chǎn)生的一類廣譜的二萜烯類抗生素，是截短側(cè)耳素類藥物半合成衍生物的前體。截短側(cè)耳素類抗菌素，是一大類具有較好抗菌活性和抗耐藥性的新穎抗菌素家族，能夠有效抑制大部分革蘭氏陽性菌、支原體以及部分革蘭氏陰性菌。截短側(cè)耳素類藥物的發(fā)現(xiàn)是在上個世紀70年代，在1978年才由瑞士諾華公司首次上市第一個藥物——泰妙菌素，主要用于治療豬的痢疾、肺炎等相關疾病。截止目前，截短側(cè)耳素類藥物已經(jīng)開發(fā)了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四個個。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相對較大，目前僅為動物專用藥物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林為后來開發(fā)的人用藥物，阿扎莫林因為水溶性和生物利用度問題被擱置，目前人醫(yī)只有瑞他帕林在使用。
截短側(cè)耳素類抗菌素由三環(huán)二萜構(gòu)成主體架構(gòu)，最基本的結(jié)構(gòu)是八元環(huán)。分子結(jié)構(gòu)中五元環(huán)上的羰基和C-11上的羥基是該類抗菌素基本活性所必須的官能團構(gòu)造，國外的大多數(shù)研究都是對其C-14進行化學修飾，從而可獲得抗菌活性和生物利用度更高的新藥。
抗菌機制
截短側(cè)耳素是由側(cè)耳菌產(chǎn)生的廣譜二萜烯類抗生素。它能夠抑制細菌的蛋白合成，從而達到抑制細菌生長的作用。它的作用方式與其它類型抗生素不同。在作用機理方面。截短側(cè)耳素類抗菌素主要作用于細菌細胞的核糖體水平上，它通過抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性而使細菌蛋白質(zhì)的合成受阻，從而達到廣譜抗菌的效果。截短側(cè)耳素類藥物是由三環(huán)構(gòu)成主體骨架，組基本的結(jié)構(gòu)是八元環(huán)；五元環(huán)上的羰基和C-11上的羥基是活性必須的基團，國外大多數(shù)研究是對C-14進行化學修飾，從而大大提高其抑菌活性和生物利用度。
由于截短側(cè)耳素類藥物的C-14含有游離的羥基，所以其而沒有活性；則通過對C-14位進行結(jié)構(gòu)修飾，可以獲得對細菌和支原體的抑菌活性有所增強的衍生物。
并且，C-14位側(cè)鏈連接中性基團或酸性基團的化合物抗菌活性極低，連接兩個堿性側(cè)鏈活性也較低；而連接一個堿性中心的硫醚基側(cè)鏈，其衍生物活性即發(fā)生決定性的改進，比如說延胡索酸泰妙菌素這個藥物就含有硫醚基側(cè)鏈。
但是，如果用氧原子取代硫醚基團中的硫原子，可引起截短側(cè)耳素類藥物的活性的急劇下降。在C-14位側(cè)鏈接入其它堿性取代基，如胍基或伯胺，則不能達到含硫醚基團衍生物的活性水平，而且在體內(nèi)容易水解而失活。
因此，對截短側(cè)耳素類化合物C-14位進行?；揎棧擅黠@降低最低抑菌濃度、提高抗菌活性。
研發(fā)歷史
截短側(cè)耳素及其衍生物可在核糖體水平上抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，對許多革蘭氏陽性菌及支原體感染有獨特療效。1951年，Kavanagh等首次報道了截短側(cè)耳素結(jié)晶狀抗菌物質(zhì)的分離及定性。
1974年，Sandoz研究所發(fā)現(xiàn)了比截短側(cè)耳素活性高10-100倍的衍生物——泰妙菌素，該化合物是將截短側(cè)耳素的C-14羥基替換為（二乙胺乙基）巰基，它除了截短側(cè)耳素所具有的抗菌活性之外，對志賀氏菌、克雷伯氏菌以及大腸桿菌均顯示出較強的抗菌活性，是目前獸藥市場上常用的獸用抗菌素之一，主要是以飼料添加劑、獸藥飲水的形式治療畜禽的胃腸道以及呼吸道疾病。
1976年，knauseder F 等對截短側(cè)耳素產(chǎn)生菌的發(fā)酵條件、截短側(cè)耳素的化學結(jié)構(gòu)和生物合成路徑進行了初步研究。隨后上市的沃尼妙林（Valnemulin）同樣也作為動物專用抗菌藥用于治療豬和雞的呼吸道病以及兔的流行性腸炎。沃尼妙林(valnemulin)是新一代截短側(cè)耳素(pleuromutilin)類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素，主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。其主要濃集于肺部，是治療各種霉形體引起的肺部疾病的理想藥物。
2007年，也就是截短側(cè)耳素藥物被發(fā)現(xiàn)近 50 年以后，第一個人用的截短側(cè)耳素類抗生素瑞他妙林（Retapamulin）才獲批準用于臨床，且僅作為局部用藥治療成人及 9 個月以上兒童因金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌引起的膿皰病。
2019年，在歷經(jīng)了近60年的發(fā)展后，最新型截短側(cè)耳素藥物Lefamulin（BC-3781）在2018年完成3期臨床試驗，并于2019年2月向美國FDA提交新藥申請，有望于成為第一個可全身用藥的人用截短側(cè)耳素抗生素，用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎（靜脈或口服給藥）。
生物活性
Pleuromutilin (Drosophilin B) 能夠通過綁定細菌的核糖體亞基50S抑制細菌的蛋白合成。