1201913-82-7
中文名稱
托格列凈
英文名稱
TOFOGLIFLOZIN
CAS
1201913-82-7
分子式
C22H26O6.H2O
分子量
404.46
MOL 文件
1201913-82-7.mol
更新日期
2024/11/15 18:20:32
1201913-82-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
托格列凈托格列凈水合物
托格列凈一水合物
托格列凈一水合物(1:1)
托格列凈/托格列凈一水合物903565-83-3
英文別名
CSG 452(hydrate)Tofogliflozin(CSG452)
Tofogliflozin (hydrate)
TOFOGLIFLOZIN USP/EP/BP
Tofogliflozin anyhydrous
Tofogliflozin Monohydrate
Tofogliflozin hydrate (1:1)
Tofogliflozin Hydrate (JAN)
Tofogliflozin hydrate (1:1)-API
UNII-554245W62TTofogliflozin [INN]
所屬類別
原料藥：胰腺激素及其它調(diào)節(jié)血糖藥物理化學(xué)性質(zhì)
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度DMF: 30 mg/ml; DMSO: 30 mg/ml; Ethanol: 30 mg/ml; Ethanol:PBS (pH7.2)(1:20): 0.05 mg/ml
形態(tài)結(jié)晶固體
顏色White to off-white
常見問題列表
降糖藥物
托格列凈是由日本中外制藥(Chugai)研發(fā)的一種SGLT-2抑制劑類2型糖尿病治療藥物，曾用名CSG452，這是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，優(yōu)勢(shì)在于藥物的選擇性更高，CSG452通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收及誘導(dǎo)血液中過多的葡萄糖排泄進(jìn)入尿液而發(fā)揮降糖作用。目前，中外制藥正在日本開展III期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)該藥用于2型糖尿病治療的療效及安全性。該化合物具有一種不依賴于胰島素的獨(dú)特作用機(jī)制，除了能夠改善空腹血糖及餐后血糖，還具有低風(fēng)險(xiǎn)的低血糖誘發(fā)事件，同時(shí)對(duì)體重減輕有明顯效果。據(jù)估計(jì)，該藥有望成為一種新興的口服降糖藥。
2012年10月30日日本中外制藥（Chugai）與日本興和（Kowa）株式會(huì)社及法國制藥巨頭賽諾菲（Sanofi）簽署了授權(quán)協(xié)議，將該公司初始化合物SGLT2抑制劑CSG452（托格列凈）授權(quán)給后2家公司。目前，CSG452處于臨床開發(fā)，用于2型糖尿病的治療。瑞士制藥巨頭羅氏（Roche）擁有興和的大多數(shù)股權(quán)。
根據(jù)協(xié)議，中外制藥、興和、賽諾菲將共同開發(fā)CSG452，同時(shí)興和及賽諾菲將根據(jù)各自的品牌名提交上市許可申請(qǐng)（MAA），中外制藥則負(fù)責(zé)生產(chǎn)產(chǎn)品向這2家公司供貨，同時(shí)將獲得來自興和及賽諾菲的里程碑款項(xiàng)。
圖1為托格列凈結(jié)構(gòu)式。
SGLT-2抑制劑
2013年美國審批通過第一個(gè)SGLT-2抑制劑降糖藥物卡格列凈（Canagliflozin），該藥由強(qiáng)生公司研發(fā)。【作用機(jī)制】SGLT-2（type 2 Sodium Glucose co-Transportersinhibitor，SGLT2 ）是一種跨膜蛋白，主要分布在腎臟近曲小管，將葡萄糖從腎小管液轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管細(xì)胞內(nèi)，約占腎臟重吸收葡萄糖的90%。SGLT-2抑制劑通過抑制腎糖重吸收以促進(jìn)尿糖排泄，使平衡朝著能量消耗的方向移動(dòng)，從而降低體內(nèi)血糖，且沒有體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，是一類治療糖尿病的新型藥物。
【不良反應(yīng)】SGLT2抑制劑藥物最常見的不良反應(yīng)為服藥者尿路感染的幾率增加。如患者使用Canagliflozin尿道感染發(fā)病率增加，特別是女性2型糖尿病患者陰道念珠菌感染的幾率增加。
【上市藥物】2014年上半年是SGLT2抑制劑類降糖藥物豐收的半年。2014年1月美國FDA審批通過百時(shí)美施貴寶/阿斯利康共同研發(fā)糖尿病藥物達(dá)格列凈（Dapagliflozin）上市，該藥為SGLT-2抑制劑。這是FDA審批通過的第二個(gè)SGLT-2抑制劑類降糖藥物。除此以外，2014年歐盟審批一個(gè)SGLT-2抑制劑類降糖藥物Dapagliflozin/二甲雙胍復(fù)合劑型上市，日本審批通過三個(gè)SGLT-2抑制劑類降糖藥物上市，即托格列凈（Tofogliflozin）、艾格列凈（pragliflozin）、魯格列凈（Luseogliflozin）上市。
有關(guān)SGLT-2抑制劑降糖藥物托格列凈的研發(fā)公司，專利情況，作用機(jī)制，臨床評(píng)價(jià)等信息由Chemicalbook曉楠編輯整理。
臨床評(píng)價(jià)
為了評(píng)估不同劑量托格列凈的有效性、安全性及耐受性，由日本中外制藥 Ikeda 博士組織進(jìn)行了一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于近期發(fā)表在 Diabetes,Obesity and Metabolism 雜志上。這是一項(xiàng)為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組、安慰劑對(duì)照的跨國臨床試驗(yàn)，飲食及運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳或飲食運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合二甲雙胍治療的糖尿病患者納入這項(xiàng)研究中。根據(jù)服用劑量隨機(jī)分為托格列凈2.5mg組，5mg組，10mg組，20mg組，40mg組及安慰劑對(duì)照組。研究的主要終點(diǎn)是第12周HbA1c相較基線的下降水平。
研究發(fā)現(xiàn)，除2.5 mg以外的托格列凈治療組中，受試者 HbA1c 的水平呈現(xiàn)劑量依賴性降低，40mg組下降最多，約0.56%，同時(shí)伴隨著尿液中葡萄糖排泄量的增加。此外，患者的體重和空腹血糖水平也出現(xiàn)劑量依賴性降低。而且，受試者還伴隨著葡萄糖耐受的改善，血壓水平的降低。
研究還發(fā)現(xiàn)，合并二甲雙胍治療并不會(huì)對(duì)托格列凈的療效產(chǎn)生影響。至于藥物的不良反應(yīng)，雖然受試者平均酮體水平有輕微升高，但酮體比值并未出現(xiàn)異常。在整個(gè)臨床試驗(yàn)期間，治療組與安慰劑組不良事件的發(fā)生率相似，并未出現(xiàn)死亡或與托格列凈治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，因嚴(yán)重不良事件退出研究的病例更為罕見，與安慰劑組持平，各治療組均不超過2例。
飲食和運(yùn)動(dòng)療法對(duì)糖尿病患者來說可能相當(dāng)困難，而托格列凈在降低血糖的同時(shí)還能減輕體重，亦不存在明顯副作用，其顯示出的良好潛力或許能為糖尿病患者帶來福音，但仍需更大規(guī)模樣本的研究來進(jìn)一步明確其療效與風(fēng)險(xiǎn)。
生物活性
Tofogliflozin (CSG 452) 是一種新型的sodium-glucose co-transporter 2(SGLT2)抑制劑，對(duì)hSGLT2和hSGLT1的IC50值分別為2.9 nM和8444 nM。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
hSGLT2
(Cell-free assay) | 2.9 nM |
體外研究
Tofogliflozin是一種有效的、選擇性的SGLT2抑制劑，其對(duì)SGLT2的選擇性是對(duì)SGLT1的2900倍。Tofogliflozin可濃度依賴性地抑制葡萄糖進(jìn)入小管上皮細(xì)胞。tofogliflozin抑制高糖誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生，MCP-1能夠誘導(dǎo)小管上皮細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)NAC抗氧化。
體內(nèi)研究
單藥口服給藥在Zucker糖尿病大鼠中能夠降低血糖水平，增加生臟葡萄糖清除率。用Tofogliflozin連續(xù)處理4周，能夠顯著地改善db/db小鼠的葡萄糖耐受性。而losartan沒有次效果。Tofoglifozin的處理可減少db/db小鼠中的葡萄糖重吸收閾值，增加UGE、減少PG；Tofogliflozin的處理可顯著地、劑量依賴性地提升總的beta細(xì)胞數(shù)量。說明阻止了beta細(xì)胞的降低。Tofogliflozin抑制血漿中葡萄糖和糖化的Hb、維持胰臟beta細(xì)胞的質(zhì)量和血漿胰島素水平。