急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(6)より、區(qū)分4が1件、區(qū)分外(國連分類基準(zhǔn)區(qū)分5)が3件、區(qū)分外が2件該當(dāng)する。よって件數(shù)の多い區(qū)分外(國連分類基準(zhǔn)區(qū)分5)とした。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50値:8,600 mg/kg(ACGIH(7th, 2001)、NTP TR166(1979)) (2)ラットのLD50値:4,573 mg/kg(雌)(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)) (3)ラットのLD50値:>5,200 mg/kg(雄)(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)) (4)ラットのLD50値:1,300 mg/kg (DFGOT vol. 5(1993)) (5)ラットのLD50値:2,500 mg/kg (DFGOT vol. 5(1993)) (6)ラットのLD50値:3,100 mg/kg (DFGOT vol. 5(1993))
経皮
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分外とした。
【根拠データ】 (1)ウサギのLD50値:>2,000 mg/kg(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018))
吸入:ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體である。
吸入:蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。なお、蒸気圧は0.116 Pa(Howard(1997)、推定値)で、わずかに昇華性がある。
吸入:粉じん及びミスト
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 本物質(zhì)は皮膚刺激性を示さないとする証拠(1)~(4)より、區(qū)分外とした。
【根拠データ】 (1)製造事業(yè)所の労働者へのばく露により酩酊様の影響が見られたものの、皮膚への刺激は発汗時(shí)に一般的に見られるものでもあり、全體の9%にしか微小な皮膚刺激性がみられず、ばく露量も特定できなかったとの報(bào)告がある(ACGIH(7th, 2001))。 (2)ウサギの皮膚刺激性試験(OECD TG 404相當(dāng)、n=6)で本物質(zhì)を4時(shí)間適用したところ、PII(皮膚一次刺激指數(shù))は0.13(最大8)だったとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)、REACH登録情報(bào)(Accessed Jun. 2018)) (3)ウサギの皮膚刺激性試験(OECD TG 404相當(dāng)、GLP準(zhǔn)拠)で本物質(zhì)を24時(shí)間適用したところ、Draizeスコア(紅斑)は0.25だが3日で完全に回復(fù)、Draizeスコア(浮腫)は0だったとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)、REACH登録情報(bào)(Accessed Jun. 2018))。 (4)ウサギの皮膚刺激性試験(OECD TG 404相當(dāng)、GLP準(zhǔn)拠)で本物質(zhì)を24時(shí)間適用したところ、Draizeスコア(紅斑)は0.96だが7日で完全に回復(fù)、Draizeスコア(浮腫)は0だったとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)、REACH登録情報(bào)(Accessed Jun. 2018))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分外(國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分3)とした。なお、新たな情報(bào)源を用いることで、舊分類から區(qū)分を変更した。
【根拠データ】 (1)ウサギを用いた眼刺激性試験(OECD TG405相當(dāng)、n=6、GLP準(zhǔn)拠)で本物質(zhì)を適用したところ、24~72時(shí)間の平均Draizeスコアは角膜混濁で0(6/6匹)、虹彩炎で0.33(2/6匹)であり、7日で完全に回復(fù)したとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)、REACH登録情報(bào)(Accessed Jun. 2018))。 (2)ウサギを用いた眼刺激性試験 (OECD TG405相當(dāng)、n=6)で本物質(zhì)を適用したところ、24~72時(shí)間の平均Draizeスコアは角膜混濁で0.17、虹彩炎で0.17、結(jié)膜発赤で0.94、結(jié)膜浮腫で0.67であり、7日で完全に回復(fù)したとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)、REACH登録情報(bào)(Accessed Jun. 2018))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)~(5)より、本物質(zhì)はヒトに対して皮膚感作性を有すると考えられるため、區(qū)分1とした。なお、新たな情報(bào)源を用いることで、舊分類から區(qū)分を変更した。
【根拠データ】 (1)ジスルフィラム錠を取り扱った40歳女性看護(hù)師の前腕と顔面に10カ月間斷続的に皮膚炎が見られ、ゴム手袋を著用後にも悪化したが、休日や週末に回復(fù)し、パッチテストを行ったところ本物質(zhì)やチウラム混合物に陽性反応を示したとの報(bào)告がある(DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (2)本物質(zhì)は皮膚感作性を有するだけでなく、ジチオカーバメートと交差反応するとの報(bào)告がある(DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (3)接觸性皮膚炎が疑われた作業(yè)者408人に対してゴム化學(xué)品に対するパッチテストで185人に反応がみられ、うち92人が本物質(zhì)に対して反応を示したとの報(bào)告がある(DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (4)ヒト2,260人に対する感作性試験で108人(4.8%)に本物質(zhì)に対する反応がみられ、うち78人にはチウラム製剤の成分に対する反応性もみられたとの報(bào)告がある(DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (5)接觸性皮膚炎患者3,851人に対するパッチテストで、145人(3.8%)にチウラム製剤に対して反応が、さらにそのうち35人中9人(29%)で本物質(zhì)に対する反応が見られたとの報(bào)告がある(DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。
【參考データ等】 (6)厚生労働省は本物質(zhì)を皮膚感作性ありと結(jié)論づけている(厚労省初期リスク評価書(2018))。 (7)EU CLPでは本物質(zhì)をSkin Sens. 1に分類している。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)~(3)より、ガイダンスに従い分類できないとした。
【根拠データ】 (1)In vivo體細(xì)胞変異原性試験では、ラットの染色體異常試験、マウスの小核試験で陰性であった(厚労省初期リスク評価書(2018))。 (2)In vivo體細(xì)胞遺伝毒性試験では、マウスの骨髄と精原細(xì)胞を用いた姉妹染色分體交換(SCE)試験において、SCE數(shù)の増加が報(bào)告されている(NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (3)In vitro體細(xì)胞変異原性試験では、ヒト末梢血リンパ球による染色體異常試験で陰性、マウスリンフォーマ試験で陽性であった (厚労省初期リスク評価書(2018)、DFGOT vol. 5(1993)、ACGIH(7th, 2001)、NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018))。
【參考データ等】 (4)その他in vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験では陰性、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の姉妹染色分體交換試験、DNA鎖切斷試験で陽性であった(厚労省初期リスク評価書(2018)、DFGOT vol. 5(1993)、ACGIH(7th, 2001)、NICNAS IMAP(Accessed Jun. 2018))。 (5)厚生労働省は本物質(zhì)の遺伝毒性は「判斷できない」と結(jié)論している(厚労省初期リスク評価書(2018))。
発がん性
【分類根拠】 発がん性に関して、利用可能なヒトを?qū)澫螭趣筏繄?bào)告はない。 (2)~(4)の初期の試験結(jié)果は信頼性が不十分と判斷されたため、(1)の既存分類も踏まえ分類できないとした。なお、厚生労働省は本物質(zhì)のヒトに対する発がん性については「判斷できない」と結(jié)論している(厚労省初期リスク評価書(2018))。
【根拠データ】 (1)國內(nèi)外の分類機(jī)関による既存分類では、IARCがグループ3(IARC 12(1976))、ACGIHがA4(ACGIH(7th, 2001))に分類している。
【參考データ等】 (2)2系統(tǒng)のマウスに100 mg/kg/dayを4週齢まで、その後323 ppmで約78週齢まで混餌投與した試験で、1系統(tǒng)の雄に肺腺腫及び肝腫瘍(ヘパトーマ)の増加、他1系統(tǒng)の雄に皮下の線維肉腫の増加がみられた?;瘜W(xué)物質(zhì)経口投與後の皮下の線維肉腫は極めて異例で、上記の知見には疑問があるとIARCは指摘している(IARC 12(1976)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (3)雄ラットに本物質(zhì)を週2回強(qiáng)制経口投與(500 mg/kg/week、投與期間不記載)した試験で、平均生存期間が65週間で2例に精巣の良性間細(xì)胞腫がみられたが、IARCのワーキンググループは試験期間の不十分な試験と指摘した(IARC 12(1976)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (4)雌雄ラットに300又は600 ppmを107週間、雄マウスに500又は2,000 ppm、雌マウスに100又は500 ppmを108週間混餌投與した発がん性試験において、ラット、マウスの雌雄の投與群に用量相関性のある體重の低値が試験期間を通してみられたものの、発がん性は認(rèn)められなかった(NTP TR166(1979)、厚労省初期リスク評価書(2018))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)のヒトに関する報(bào)告や、(2)の動(dòng)物実験の報(bào)告からは、催奇形性の確定的判斷は困難であり、その他発生影響は分類根拠とすべき所見はないと判斷される。一方で(3)より、ラットの2世代試験において、親動(dòng)物の一般毒性用量で児動(dòng)物數(shù)の減少がみられたことから、區(qū)分2と分類した。なお、厚生労働省は催奇形性や胎児毒性に重きをおいた評価として、本物質(zhì)の生殖毒性は「判斷できない」と結(jié)論付けている(厚労省初期リスク評価書(2018))。
【根拠データ】 (1)本物質(zhì)の摂取に伴う出生児の奇形(內(nèi)反足、顔面奇形、あざらし肢癥など)が複數(shù)報(bào)告されているが、他の物質(zhì)の影響を除外することが困難であり、本物質(zhì)がヒトへの催奇形性を有するとは判斷できないと指摘されている(厚労省初期リスク評価書(2018)、DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018))。 (2)妊娠ラット、又は妊娠マウスを用いた多くの発生毒性試験で、胎児體重の低値や骨化遅延など胎児毒性を示すデータはあるが、奇形発生の増加を示唆する報(bào)告はない(厚労省初期リスク評価書(2018)、DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018))。 (3)ラットを用いた混餌投與による2世代試験では、500又は1,000 ppmの投與により親動(dòng)物に體重増加抑制と交配一組當(dāng)たりの同腹児數(shù)及び産児數(shù)の減少がみられた(厚労省初期リスク評価書(2018)、DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018))。
【參考データ等】 (4)本物質(zhì)は慢性アルコール中毒に対する抗酒薬として使用されているが、妊婦に対する安全性が確立されていないため、妊婦又は妊娠している女性に対しては禁忌とされている(醫(yī)療用醫(yī)薬品集2018(2017))。 (5)妊娠ハムスターに経口投與、妊娠モルモットに経口投與した試験では奇形発生がみられているが、溶媒の影響や用量相関性の検討が不十分などの理由により、結(jié)果の解釈は難しい(厚労省初期リスク評価書(2018))。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
【分類根拠】 (1)~(3)より、本物質(zhì)の急性ばく露による標(biāo)的臓器(所見)は複數(shù)の癥例でみられた神経系(抑うつ、反射?痛覚消失、神経障害など)、腎臓(アルブミン尿)と考えられ、區(qū)分1(神経系、腎臓)とした。なお、消化管(嘔吐など)は1例のみの癥例報(bào)告のため、標(biāo)的臓器とはしなかった。舊分類とは異なる情報(bào)源を用いることにより、腎臓を標(biāo)的臓器として追加した。
【根拠データ】 (1)本物質(zhì)3 gを経口摂取し、急性中毒癥狀を生じた10歳の少女の癥例では20時(shí)間後に眠気、瞳孔散大、2日目に嘔吐、不安、抑うつ、4日目に運(yùn)動(dòng)失調(diào)、アルブミン尿を伴う腎盂腎炎、3~6日目に記憶喪失がみられたとの報(bào)告がある(DFGOT(1993, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (2)本物質(zhì)10 g を経口摂取10時(shí)間後に意識(shí)消失、チアノーゼ、呼吸困難、反射及び痛覚の消失を示した3歳7ヵ月の小児の癥例、本物質(zhì)10 g を摂取した24歳の女性が悪心、嘔吐、胃腸炎、頭痛、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、アルブミン尿の増加を示したとの報(bào)告がある(DFGOT(1993, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。 (3)本物質(zhì)10 g を摂取した15歳の少年では眼振、痙攣、昏睡など神経障害、記憶?認(rèn)知障害がみられた報(bào)告がある(DFGOT(1993, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(2)のヒトの知見から區(qū)分1(神経系、心血管系、消化管、肝臓)、(3)から區(qū)分1(甲狀腺)に分類できる。よって、區(qū)分1(神経系、心血管系、甲狀腺、消化管、肝臓)とした。なお、舊分類とは異なる情報(bào)源を用いて、分類結(jié)果を見直した結(jié)果、標(biāo)的臓器を一部追加(心血管系、消化管)、又は削除(內(nèi)分泌系:ヒトで一部甲狀腺関連ホルモンや性腺刺激ホルモンなどホルモンレベルの変動(dòng)の報(bào)告はあるが、ラットの甲狀腺以外に內(nèi)分泌系臓器に影響がみられていない)した。
【根拠データ】 (1)本物質(zhì)は慢性アルコール中毒に対する抗酒薬である。重大な副作用は、精神神経系障害で、まれに重篤な脳障害(見當(dāng)織障害、記憶障害、錯(cuò)亂等)が現(xiàn)れたとの報(bào)告がある。また、AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、LDH、ALP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機(jī)能障害、黃疸が現(xiàn)われることがある(醫(yī)療用醫(yī)薬品集2018(2017))。 (2)その他の副作用として消化管障害(悪心、嘔吐、腹部痙攣、下痢、便秘)、神経障害(眠気、頭痛、多発性神経障害、末梢神経炎)、心血管障害(蒼白、低血圧、血管拡張、頻脈、不整脈、心筋梗塞)に加えて、非常にまれではあるが、肝機(jī)能障害、肝炎、黃疸を呈し、重篤な場合には肝性昏睡をきたし死亡する癥例も報(bào)告されている(厚労省初期リスク評価書(2018))。 (3)ラットに本物質(zhì)25 mg/kg/dayを30日間経口投與(90日換算:8.3 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲)した結(jié)果、甲狀腺の重量増加と過形成がみられた(DFGOT(1997, Accessed Jun. 2018)、厚労省初期リスク評価書(2018))。
吸引性呼吸器有害性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。