急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(4)より、有害性の高い區(qū)分を採(cǎi)用し、區(qū)分4とした。舊分類からEUで急性毒性(経口)のGHS區(qū)分が変更されたことに伴い、急性毒性項(xiàng)目のみ見(jiàn)直したが、分類結(jié)果に変更はない(2022年)。
【根拠データ】 (1)ラット(雄)のLD50:930 mg/kg(SIAP (2003)、DFG MAK (1994)、CLH Report (2017)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022)) (2)ラット(雌)のLD50:1,620 mg/kg(SIAP (2003)、DFG MAK (1994)、CLH Report (2017)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022)) (3)ラット(雄)のLD50:2,326 mg/kg(AICIS IMAP (2013)、SIAP (2003)、DFG MAK (1994)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022)) (4)ラットのLD50:> 900 mg/kg(AICIS IMAP (2013)、SIAP (2003)、CLH Report (2017)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022)) (5)ラットのLD50:2,528 mg/kg(CLH Report (2017)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022))
【參考データ等】 (6)本物質(zhì)はEU CLHにおいて、區(qū)分3に分類されている。 (7)(6)の分類はウサギを用いた2~4日間の発生毒性試験の用量設(shè)定予備試験において、160 mg/kg < LD50 < 320 mg/kg であったことから、LD50は240 mg/kg付近と推定されたことによるものである。(ECHA RAC Opinion (2018))
経皮
ウサギの試験においてLD0=1000 mg/kg、LD100=1800 mg/kgの結(jié)果から(SIDS(J), Access on 10. 2008)LD50値が區(qū)分4の範(fàn)囲內(nèi)にあると考えられることにより區(qū)分4とした。
吸入: ガス
GHS定義における液體である。
吸入: 蒸気
データなし。
吸入: 粉じん及びミスト
ラットLC50=20 mg/L/4h(IUCLID, 2000:Federal register USA(1986)51, 220, 41430-41432)より區(qū)分外とした。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)24時(shí)間、前腕に曝露したヒトでは刺激性はみられなかったとの報(bào)告がある(DFG MAK (1994))。 (2)ウサギを用いた皮膚刺激性試験(GLP、半閉塞、4時(shí)間適用)において、皮膚刺激性はみられなかったとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018)、CLH Report (2017)、EU REACH CoRAP (2014)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022))。 (3)ウサギ(n=6)を用いた皮膚刺激性試験(GLP、閉塞、24時(shí)間適用、72時(shí)間観察)において、72時(shí)間の皮膚刺激(紅斑、浮腫)の皮膚一次刺激指數(shù)(PDII)は1.5であったとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018)、CLH Report (2017)、EU REACH CoRAP (2014)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022))。
【參考データ等】 (4)EUでは、Skin Irrit. 2に分類されている(CLP分類結(jié)果 (Accessed July 2022))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分1とした。なお、新たな知見(jiàn)に基づき、分類結(jié)果を変更した(2022年度)。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(GLP、原液、72時(shí)間観察)において、24、48及び72時(shí)間後の観察で角膜混濁、虹彩炎及び結(jié)膜充血が6/6例全例に、結(jié)膜の壊死が2/6例にみられ、影響は非可逆的であったとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018)、CLH Report (2017)、AICIS IMAP (2013)、EU REACH CoRAP (2014)、REACH登録情報(bào) (Accessed July 2022))。
呼吸器感作性
データなし。
皮膚感作性
モルモットのmaximization test(OECDガイドライン406)において皮膚感作性を示している(IUCLID, 2000)。また、EU分類においてXi; R43に分類されている。以上のことから區(qū)分1とした。
生殖細(xì)胞変異原性
マウスの経口投與による骨髄細(xì)胞および末梢血液を用いた小核試験(NTP DB Access on 9. 2008)、ラットの経口投與による骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験(IUCLID(2000)(以上體細(xì)胞in vivo変異原性試験)で陰性結(jié)果に基づき區(qū)分外とした。なお、in vitro変異原性試験として、CHL細(xì)胞を用いた染色體異常試験(厚生労働省報(bào)告 access on 9. 2008; NTP TOX-51)、エームス試験(厚生労働省報(bào)告 access on 9. 2008)、マウスリンパ腫試験(Access on 10. 2008)の報(bào)告があるが、概ね陰性の結(jié)果である。
発がん性
【分類根拠】 (1)よりEUおよびDFGの分類に従い區(qū)分1Bとした。新たな知見(jiàn)に基づき分類結(jié)果を変更した。舊分類からEUでGHS區(qū)分が変更されたため、発がん性項(xiàng)目を見(jiàn)直した(2022年度)。
【根拠データ】 (1)國(guó)內(nèi)外の評(píng)価機(jī)関による既存分類結(jié)果として、EUでCarc. 1Bに(CLP分類結(jié)果 (Accessed July 2022))、DFGでCategory 2に(List of MAK and BAT values 2020 (Accessed July 2022))それぞれ分類されている。なおEUの分類は、(2)、(3)より2種の動(dòng)物種で肝臓に良性及び悪性腫瘍がみられることからCarc. 1Bとされているが、乳腺では不十分な証拠に限られるため複數(shù)部位への影響は不明確であること、雌での証拠は不十分であること、作用機(jī)序として利用可能な変異原性試験結(jié)果からは本物質(zhì)は遺伝毒性を有さないという十分な証拠があり非遺伝毒性発がん物質(zhì)と考えられること、肝臓への発がん作用機(jī)序は確立されておらずヒトへの外挿可能性を積極的に支持する情報(bào)はないことも併せて言及されている(ECHA RAC Opinion (2018))。 (2)ラットを用いた26ヵ月間吸入ばく露による慢性毒性/発がん性併合試験(OECD TG453、GLP)において、雄では中用量(75 ppm)以上で肝細(xì)胞腺腫発生率の用量依存的な増加、高用量(374 ppm)で肝臓がん(雄)、乳腺の線維腺腫の発生率の有意な増加がみられた。雌では高用量(374 ppm)で肝臓腺腫発生率増加、乳腺の線維腺腫の発生率増加がみられたが、統(tǒng)計(jì)的に有意な変化ではなかったと報(bào)告されている(EU CLP CLH (2018)、EU REACH CoRAP (2014)、DFG MAK (1994)、AICIS IMAP (2014))。 (3)マウスを用いた18ヵ月間吸入ばく露による慢性毒性/発がん性併合試験(OECD TG453、GLP)において、雄では中用量(75 ppm)以上で肝臓腺腫発生率の増加傾向、高用量で肝臓がん発生率の有意な増加がみられた。雌では高用量(374 ppm)で肝臓腺腫発生率の増加傾向がみられたが、統(tǒng)計(jì)的に有意な変化ではなかったと報(bào)告されている(EU CLP CLH (2018)、EU REACH CoRAP (2014)、DFG MAK (1994)、AICIS IMAP (2014))。
生殖毒性
ラットに経口投與によるOECD予備生殖毒性スクリーニング試験において、高用量群(100 mg/kg)の分娩率が低値を示したが、交尾能、受胎能および性周期に影響は見(jiàn)られず、仔動(dòng)物の出生および発育にも影響は認(rèn)められなかった(厚生省報(bào)告、access on 9. 2008)。また、ラットの二世代にわたる経口投與においても、生殖および出生に関して影響が見(jiàn)られなかった(SIDS(J)Access on 10. 2008))。一方、ラットおよびウサギの器官形成期に経口投與した試験では、催奇形性を含め発生に及ぼす影響は認(rèn)められなかった(IUCLID(2000))。以上のように試験物質(zhì)によるばく露の結(jié)果、親動(dòng)物の性機(jī)能および生殖能、および仔動(dòng)物の発生に悪影響がなかったたことから區(qū)分外とした。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分3(麻酔作用)とした。なお、舊分類からEUで単回のGHS區(qū)分が変更されたことに伴い、分類を見(jiàn)直した(2022年度)。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた急性神経毒性試験において、300 mg/kg(區(qū)分1の範(fàn)囲)で一過(guò)性の失調(diào)性歩行、空中正向反射低下が、900 mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で自発運(yùn)動(dòng)の減少がみられたとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018))。 (2)ラットを用いた単回吸入、蒸気ばく露試験(4時(shí)間)において、4.83 mg/L(區(qū)分1の範(fàn)囲)で一過(guò)性の強(qiáng)い麻酔作用がみられたとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018))。 (3)ウサギを用いた単回経皮投與試験において、18 mg/kg(區(qū)分1の範(fàn)囲)で一過(guò)性の麻酔作用がみられたとの報(bào)告がある(ECHA RAC Opinion (2018))。
【參考データ等】 (4)EUでは、區(qū)分1(呼吸器)、區(qū)分3(麻酔作用)に分類されている(CLP分類結(jié)果 (Accessed July 2022))。 (5)(4)の區(qū)分1(呼吸器)はラットとマウスを用いた複數(shù)の反復(fù)吸入ばく露試験において、鼻腔嗅上皮に変性、再生などの変化がみられ、マウスでは5回ばく露で0.108 mg/Lで影響がみられたことによるものである(ECHA RAC Opinion (2018))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
ラットに反復(fù)経口ばく露により、28日間 20 mg/kg/day(90日補(bǔ)正:6.2 mg/kg/day)以上で、赤血球數(shù)、ヘマトクリット値およびヘモグロビン濃度の減少、肝臓におけるクッパー細(xì)胞肥大とヘモジデリン貪食、脾臓におけるうっ血、髄外造血亢進(jìn)、ヘモジデリン顆粒増加など(厚生省報(bào)告(access on 9, 2008))、また、13週間 50~65 mg/kg/day以上で、脾臓の造血細(xì)胞の増殖。骨髄の造血細(xì)胞の増殖、肝臓クッパー細(xì)胞の赤血球貪食とヘモジデリン色素沈著、腎尿細(xì)管のヘモジデリン色素沈著など(NTP TOX-51(1999))がそれぞれ報(bào)告されている。ラットに吸入ばく露した場(chǎng)合にも血液指標(biāo)への影響を含め同様な影響が示され(IUCLID(2000))、マウスにおいても経口あるいは吸入により反復(fù)ばく露した試験で軽度ながら血液指標(biāo)への影響が見(jiàn)られている(NTP TOX-51(1999)、IUCLID(2000))。以上のように反復(fù)ばく露の結(jié)果として造血系への影響が特徴的であり、ガイダンス値に関して経口では區(qū)分1、吸入では區(qū)分2に相當(dāng)する範(fàn)囲で発現(xiàn)していることから、區(qū)分1(造血系)とした。
誤えん有害性*
データなし。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。