急性毒性
経口
【本物質(zhì)の健康有害性について、分類結(jié)果が「分類できない」の場(chǎng)合、ジニトロトルエン (異性體混合物) (CAS番號(hào) 25321-14-6) も參照のこと。ジニトロトルエン (異性體混合物) は、健康有害性への影響を及ぼす異性體の全てを特定できていないが、情報(bào)が參考になると考えられる?!?
【分類根拠】 (1)~(5) より、區(qū)分3とした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: 177 mg/kg (MAK (DFG) vol.6 (1994)、MOE初期評(píng)価第9巻 (2011)、GESTIS (Access on April 2020)、HSDB (Access on April 2020)) (2) ラットのLD50: 180 mg/kg (ATSDR (2016)) (3) ラットのLD50: 雄: 180 mg/kg、雌: 795 mg/kg (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)) (4) ラットのLD50: 180~795 mg/kg (AICIS IMAP (Access on April 2020)) (5) ラットのLD50: 雄: 535 mg/kg、雌: 795 mg/kg (ATSDR (2016)、MAK (DFG) vol.6 (1994))
経皮
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)~(5) より、區(qū)分2とした。ばく露濃度が飽和蒸気圧濃度 (0.0056 mg/L) よりも高いため、粉じんとしてmg/Lを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。 舊分類の根拠データは表記ミスであり、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ラットのLC50 (4時(shí)間): 360 mg/m3 (0.36 mg/L) (CERIハザードデータ集 98-15② (1998)) (2) ラットのLC50 (6時(shí)間): 雄: 240 mg/m3 (4時(shí)間換算値: 0.36 mg/L)、雌: 660 mg/m3 (4時(shí)間換算値: 0.99 mg/L) (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)) (3) ラットのLC50 (6時(shí)間): 240 mg/m3 (4時(shí)間換算値: 0.36 mg/L) (MOE初期評(píng)価第9巻 (2011)) (4) ラットのLC50 (6時(shí)間): 430 mg/m3 (4時(shí)間換算値: 0.645 mg/L) (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)) (5) 本物質(zhì)の蒸気圧: 0.000567 mmHg (25℃) (HSDB (Access on April 2020)) (飽和蒸気圧濃度換算値: 0.0056 mg/L)
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はウサギを用いた皮膚刺激性試験 (ドレイズ法) で刺激性を示さない (厚労省リスク評(píng)価書 (2009)、MAK (DFG) vol.6 (1994)、ACGIH (7th, 2001))。 (2) 本物質(zhì) (用量不明) をウサギに 適用した皮膚刺激性試験で、軽度の刺激性を示す (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005) 、ATSDR (2016))。 (3) 本物質(zhì)は皮膚刺激物である (HSDB (Access on April 2020))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ウサギを用いた眼刺激性試験 (ドレイズ法) で本物質(zhì)を含むジニトロトルエンの6 つの異性體は全てウサギの眼に対する刺激性を示さなかった (厚労省リスク評(píng)価書 (2009)、MAK (DFG) vol.6 (1994)、ACGIH (7th, 2001))。 (2) ウサギの眼に 2,4-又は本物質(zhì) (濃度不明) を適用した眼刺激性試験で、刺激性はみられなかった (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。 (3) 本物質(zhì)はウサギの皮膚及び眼に対して刺激性を示さない (GESTIS (Access on April 2020))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1) より、陽(yáng)性率が30%未満のため、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。新たなデータが得られたことにより、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)のモルモット (10 匹、性別不明) を用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法) で陽(yáng)性率は20%と報(bào)告されている (厚労省リスク評(píng)価書 (2009)、NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、ATSDR (2016)、MAK (DFG) vol.6 (1994)、GESTIS (Access on April 2020)、AICIS IMAP (Access on April 2020))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1) in vivoでは、ラット肝細(xì)胞の不定期DNA合成試験、ラット及びマウスのDNA結(jié)合試験 (複數(shù)の臓器)、ラットの肝細(xì)胞や末梢血を用いたコメットアッセイで陽(yáng)性の報(bào)告が複數(shù)ある (ATSDR (2016)、IARC 9 (1975)、NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。また、ラット末梢血及び骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験と小核試験で陰性の報(bào)告がある (ATSDR (2016))。 (2) in vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で陽(yáng)性及び陰性の報(bào)告、ほ乳類培養(yǎng)細(xì)胞の遺伝子突然変異試験で陰性の報(bào)告がある (同上)。また、ラットのセルトリ細(xì)胞を用いたコメットアッセイで陽(yáng)性の報(bào)告がある (ATSDR (2016))。
【參考データ等】 (3) EU CLP分類でMuta. 2に分類されている (EU CLP分類(Access on April 2020))。
発がん性
【分類根拠】 (1) の既存分類では、IARCで2B、産衛(wèi)學(xué)會(huì)で第2群Bに分類されている一方、EU CLPでは1Bに分類されている。(2)、(3) の実験動(dòng)物の結(jié)果から本物質(zhì)は非常に強(qiáng)い肝発がん物質(zhì)であると示唆されており、IARCの古い分類結(jié)果に従えば區(qū)分2となるが、実験動(dòng)物の結(jié)果及びEU CLPの分類結(jié)果を踏まえて、區(qū)分1Bとした。
【根拠データ】 (1) 國(guó)內(nèi)外の分類機(jī)関による既存分類では、IARCで2B (IARC 65 (1996))、EU CLPでCarc.1B (EU CLP分類 (Access on April 2020)) に分類されている。また、産衛(wèi)學(xué)會(huì)では2, 4-(または 2, 6-)DNT (CAS番號(hào) 121-14-2) として第2群B (産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會(huì)誌許容濃度の勧告 (1998年提案))、EPAで2,4-/2,6-Dinitrotoluene mixtureとしてB2 (probable human carcinogen) (IRIS (1990)) に分類されている。 (2) 雄ラットに、2,4-DNT (CAS番號(hào) 121-14-2)、本物質(zhì)、工業(yè)用ジニトロトルエン (2,4-DNT 76%、本物質(zhì)18%) を52週間混餌投與した試験で、2,4-DNTは1/20に肝腫瘍性結(jié)節(jié)がみられただけであったが、本物質(zhì)では肝細(xì)胞がん又は肝腫瘍性結(jié)節(jié)の用量依存的な発生率の増加に加え、肝腫瘍の肺への転移、膽管がんがみられた (IARC 65 (1996)、MOE初期評(píng)価第9巻 (2011))。一方、工業(yè)用ジニトロトルエンでは、肝腫瘍性結(jié)節(jié)、肝細(xì)胞がん、膽管がんがみられたが、本物質(zhì)に比べて発生率は低く、肺への転移もなかった。この結(jié)果から、本物質(zhì)には発がん性があり、工業(yè)用ジニトロトルエンの発がん作用のほとんどがそれに含まれる本物質(zhì)で説明できることが示された (MOE初期評(píng)価第9巻 (2011)、ACGIH (7th, 2001)、ATSDR (2016))。 (3) 肝臓のγ-GTP陽(yáng)性細(xì)胞巣を指標(biāo)とし、ラットにジニトロトルエンの各異性體 (2,3-DNT、2,4-DNT、2,5-DNT、本物質(zhì)、3,4-DNT、3,5-DNT) 及び工業(yè)用ジニトロトルエンを投與して実施したイニシエーション-プロモーション試験の結(jié)果、本物質(zhì)及び工業(yè)用ジニトロトルエンで弱いイニシエーション活性を認(rèn)めたが、その他の異性體でイニシエーション活性はみられなかった (MOE初期評(píng)価第9巻 (2011)、NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。また、ジニトロトルエンのプロモーション活性の有無(wú)を検討するために、雄ラットにN-ニトロソジエチルアミンの単回腹腔內(nèi)投與2週間後から2,4-DNT、本物質(zhì)、工業(yè)用ジニトロトルエンを混餌投與し、肝臓のγ-GTP陽(yáng)性細(xì)胞巣を指標(biāo)とした試験系では、いずれの物質(zhì)もプロモーション活性を認(rèn)め (MOE初期評(píng)価第9巻 (2011)、NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))、本物質(zhì)の活性は2,4-DNTよりも約10倍高かった。これらの結(jié)果から本物質(zhì)は肝臓に対する完全発がん物質(zhì) (complete hepatocarcinogen) であると考えられた (MOE初期評(píng)価第9巻 (2011))。
【參考データ等】 (4) ヒトでは本物質(zhì)と2,4-DNTの混合物にばく露された作業(yè)者の間に肝臓及び膽嚢の発がんリスクの増加が米國(guó)の作業(yè)者を?qū)澫螭趣筏骏偿郓`ト研究でみられたとする報(bào)告と、このような発がんリスクの増加は検出されなかったとの報(bào)告があり、結(jié)果に一貫性がなく、IARCでは本物質(zhì)を含むジニトロトルエン類の発がん性に関するヒトでの証拠は不十分であると結(jié)論された (IARC 65 (1996))。
生殖毒性
【分類根拠】 標(biāo)準(zhǔn)的な生殖発生毒性試験データはないが、(1)、(2) より、ラット、マウス又はイヌに雄性生殖器毒性がみられ、(3) より、本物質(zhì)の異性體である2,4-ジニトロトルエン (2,4-DNT、CAS番號(hào) 121-14-2) において、雄性生殖器毒性に関連すると考えられる生殖能に対する影響がみられたことから區(qū)分2に分類されている。したがって、本物質(zhì)についても區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1) ラット、マウス、イヌを用いた強(qiáng)制経口投與による13週間反復(fù)投與毒性試験において、精巣の変性、精子形成能の低下等がみられている (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、MOE初期評(píng)価第9巻 (2011))。 (2) 種々のDNT異性體 (2,3-DNT、2,4-DNT、2,5-DNT、本物質(zhì)、3,4-DNT、3,5-DNT) について雄ラットを用いた14日間反復(fù)投與毒性試験が実施された。その結(jié)果、2,4-DNT、本物質(zhì)及び3,5-DNTで雄性生殖器に影響 (精巣の矮小、精巣の重量減少、精細(xì)管の変性及び精巣における多核巨細(xì)胞形成等) がみられ、2,4-DNTでは142 mg/kg/day、本物質(zhì)では68 mg/kg/day、3,5-DNTでは19 mg/kg/dayで同様な影響がみられた。一方、2,3-DNT、2,5-DNT及び3,4-DNTでは、雄性生殖器に影響 (精巣及び精巣上體の重量及び病理組織學(xué)的影響等) はみられていない (ATSDR (2016))。 (3) 2,4-DNTでは、雄性生殖器毒性に関連すると考えられる生殖能に対する影響が親動(dòng)物毒性用量でみられていることから、本年度 (2020年度) 分類において區(qū)分2に分類している。
【參考データ等】 (4) EU CLP分類ではRepr. 2に分類されている (EU CLP分類 (Access on April 2020))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 異性體混合物であるジニトロトルエンのヒトへの影響について、本物質(zhì)の関與は部分的と考えられ、本項(xiàng)分類に利用可能なヒトの報(bào)告はない。(1)、(2) より、區(qū)分2 (血液系)、區(qū)分3 (麻酔作用) とした。情報(bào)源の情報(bào)を見直し、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ラットに本物質(zhì)のエアロゾルを6時(shí)間吸入ばく露した試験で、0.196 mg/L (4時(shí)間換算値: 0.294 mg/L、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で呼吸異常、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、嗜眠及び死亡例がみられ、死亡動(dòng)物では肺のうっ血及び相対重量増加が認(rèn)められた (ATSDR (2016)、NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。 (2) 実験動(dòng)物において本物質(zhì)の急性毒性は2,4-DNTよりも高く、ネコを用いた試験ではメトヘモグロビン形成は2,4-DNTほど顕著でないが、呼吸中樞の抑制を含む中樞神経抑制は明らかであるとの記載がある (GESTIS (Access on May 2020))。
【參考データ等】 (3) ジニトロトルエンの一般的な組成は、2,4-DNTが約75%、本物質(zhì)が約20%である (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。 (4) ジニトロトルエンの情報(bào)として、ヒトでの急性中毒はメトヘモグロビン形成によって生じ、チアノーゼ、頭痛、過敏癥、めまい、虛弱、吐き気、嘔吐、呼吸困難、嗜眠、意識(shí)喪失を引き起こし、死に至る可能性もあるとの記載がある (ACGIH (7th, 2001))。 (5) ジニトロトルエンの情報(bào)として、実験動(dòng)物での急性毒性には、中樞神経抑制、呼吸抑制、筋肉協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障害、チアノーゼが含まれるとの記載がある (ACGIH (7th, 2001))。 (6) ラットに本物質(zhì)を腹腔內(nèi)投與した試験で、55 mg/kg以上で死亡、肝臓では広範(fàn)囲の小葉中心性の出血性壊死がみられたとの報(bào)告がある (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。 (7) ネコに本物質(zhì)を腹腔內(nèi)投與した試験で、60 mg/kg 以上で嘔吐、伸展痙攣、後肢の硬直、瞳孔散大、糞?尿の失禁などの神経障害、メトヘモグロビン量、ハインツ小體形成の増加がみられたとの報(bào)告がある (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(4) より、區(qū)分1 (血液系、肝臓)、區(qū)分2 (神経系、腎臓、生殖器 (男性)) とした。
【根拠データ】 (1) マウスに本物質(zhì)を13週間混餌投與した結(jié)果、51~55 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上で摂餌量の減少、體重増加抑制、死亡、脾臓の髄外造血の亢進(jìn)、精巣の萎縮、精子形成能の低下、膽管上皮の過形成がみられた (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、ATSDR (2016))。 (2) ラットに本物質(zhì)を13週間混餌投與した結(jié)果、35~37 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上で摂餌量の減少、體重増加抑制、ALTの上昇、メトヘモグロビン血癥、血小板の増加、脾臓の髄外造血の亢進(jìn)、精巣の萎縮がみられた (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、ATSDR (2016))。 (3) ラットに本物質(zhì)を1年間混餌投與した結(jié)果、7 mg/kg/day (區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で體重増加抑制、肝臓重量及びALTの増加、14 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) でγGTの増加を認(rèn)め、膽管上皮過形成、肝細(xì)胞の変性及び空胞化は7 mg/kg/day (區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上の群のほとんどでみられた (MOE初期評(píng)価第9巻 (2011))。 (4) イヌに本物質(zhì)を13週間強(qiáng)制経口投與した結(jié)果、4 mg/kg/day (區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で脾臓の髄外造血の亢進(jìn)、20 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上で食欲減退、體重減少、強(qiáng)直、痙攣、麻痺、貧血、メトヘモグロビン血癥、血小板の増加、リンパ球の減少、ALPの増加、ALTと尿素窒素の増加、膽管の上皮の過形成、肝臓の変性?炎癥、腎臓の変性?炎癥、精巣の萎縮がみられた (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、ATSDR (2016))。
【參考データ等】 (5) ジニトロトルエンの一般的な組成は、2,4-DNTが約75%、本物質(zhì)が約20%である (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))。 (6) 職業(yè)ばく露研究及び動(dòng)物試験の結(jié)果から、ジニトロトルエンにより引き起こされる最も敏感な標(biāo)的毒性は血液毒性 (メトヘモグロビン血癥、貧血、及び代償性造血) 及び神経系への影響 (神経毒性を示す臨床所見、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、振戦、腳の衰弱、痙攣) である。動(dòng)物試験では、高用量では肝臓、気道、及び生殖器への影響も示されている (ATSDR (2016))。 (7) 入手可能なヒトの情報(bào)は、適切な対照群が含まれておらず、ばく露濃度も報(bào)告されていないため、限定的な証拠である (ATSDR (2016))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。本有害性項(xiàng)目の內(nèi)容に変更はない。