急性毒性
経口
雌雄ラットを用いた急性毒性試験(OECD TG 401, GLP)で、LD50値は693 mg/kg(雄)および856 mg/kg(雌)(厚労省報告(Access on Apr. 2012))に基づき、區(qū)分4とした。
経皮
データ不足。なお、List 3のデータとして、ラットのLD50値は1000 mg/kg(CERIハザードデータ集(2001))と記載されているが、詳細不明である。
吸入: ガス
GHSの定義における固體である。
吸入: 蒸気
データなし。
吸入: 粉じん及びミスト
ラットLC50値は1162 mg/m3(環(huán)境省リスク評価第5巻(2006))と報告されているが、ばく露時間が不明なため分類できない。なお、LC50値(1.162 mg/L)が飽和蒸気圧濃度(0.01 mg/L)より高いので、粉塵による試験とみなした。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
ウサギの背部皮膚に當該物質(zhì)の3%溶液0.5 mLを適用し24時間後に皮膚反応を判定、この手順を4日間に3回繰り返し試験期間中に紅斑及び浮腫は観察されなかった(HSDB(2011))。また、ウサギを用いた別の試験で72時間後の皮膚一次刺激指數(shù)は0.2で軽度の刺激性(mildly irritating)と評価され(HSDB(2011))、また、當該物質(zhì)はウサギの皮膚に軽度の刺激性(mild irritant)との記述(HSDB(2011))もあり、JIS分類基準の區(qū)分に該當しない(國連分類基準の區(qū)分3に相當)とした。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
データ不足。なお、List 3の情報として、ウサギの眼に100 mgを適用した試験で刺激性は中等度(moderate)(RTECS(2010))と報告され、また、ウサギの眼に2.5%の本物質(zhì)(適用量不明)を適用した実験で刺激性を示す(CERIハザードデータ集(2001))と記載されている。
呼吸器感作性
データなし。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分1Aとした。なお、新たな知見に基づき、分類結(jié)果を変更した。DFG MAK (2013)にて感作性知見が公表されたため、舊分類から皮膚感作性項目のみ見直した(2021年)。
【根拠データ】 (1)マウス(n = 4/群)を用いた局所リンパ節(jié)試験(LLNA)(OECD TG 429、GLP)において、1回目の刺激指數(shù)(SI値)は7.62(1%)、12.57(2.5%)、10.38(5%)、7.19(10%)、6.00(25%)、2回目のSI値は1.04(0.05%)、1.41(0.1%)、5.88(0.5%)、9.00(1%)であり、EC3値は0.24%と算出されたとの報告がある(DFG MAK (2013)、AICIS IMAP (2016)、REACH登録情報 (Accessed Dec. 2021))。 (2)モルモットを用いたMaximisation試験(皮內(nèi)投與:1%溶液)において、全例で感作性反応がみられたとの報告がある(DFG MAK (2013)、REACH登録情報 (Accessed Dec. 2021))。
【參考データ等】 (3)マウス(n = 4/群)を用いた局所リンパ節(jié)試験(LLNA)(OECD TG 429)が4試験実施され、刺激指數(shù)(SI値)は濃度2.5%でそれぞれ2.8、3.1、2.8、3.3、濃度5%で3.5、7.6、6.1、7.1、濃度10%で5.7、9.7、8.1、6.7であったとの報告がある(DFG MAK (2013)、AICIS IMAP (2016)、REACH登録情報 (Accessed Dec. 2021))。 (4)98名及び99名を?qū)澫螭趣筏慷膜伟腴]塞反復(fù)侵襲パッチテストにおいて、98名を?qū)澫螭趣筏?つ目の試験では、惹起パッチに対する反応はみられなかった。99名を?qū)澫螭趣筏?つ目の試験では、身體の別の部位に追加のパッチ投與を行ったところ、2名の被験者が惹起パッチ適用後に反応を示した(AICIS IMAP (2016))。 (5)12の皮膚科を受診した2,939人の持続性濕疹患者を?qū)澫螭吮疚镔|(zhì)に対するパッチテストが実施された結(jié)果、被験者の1%が陽性反応を生じ、本物質(zhì)は患者の皮膚に感作性を示すと考えられた(REACH登録情報 (Accessed Dec. 2021))。 (6)DFGではShに分類している。
生殖細胞変異原性
雄ラットに交配前の19週間混餌投與した優(yōu)性致死試験(生殖細胞 in vivo 経世代変異原性試験)において、陰性の結(jié)果(HSDB(2011))に基づき區(qū)分に該當しないとした。さらに、in vivo試験ではチャイニーズハムスターに腹腔內(nèi)投與による骨髄細胞を用いた姉妹染色分體交換試験(體細胞in vivo遺伝毒性試験)で陰性(HSDB(2011))の報告がある。なお、in vitro試験として、エームス試験で概ね陰性(厚労省報告(2000))、チャイニーズハムスターの培養(yǎng)細胞(CHL細胞)を用いた染色體異常試験では陽性(厚労省報告(2000))の結(jié)果が報告されている。
発がん性
データ不足。なお、ラットおよびマウスの飲水による2年間の発がん性試験で、ラットでは雌で腫瘍の発生増加は認められず、雄で甲狀腺における濾胞狀腺癌および濾胞狀腺腫と濾胞狀腺癌を合わせた発生は増加傾向を示したが、がん原性を示す証拠としては不十分であった。マウスでは雌雄ともに腫瘍の発生増加は認められなかった(厚労省報告(2012))との報告がある。
生殖毒性
雌ラットに交配90日前から妊娠20日目まで混餌投與した試験で、生殖能および仔の生存または発生に悪影響は認められず(HSDB(2011))、さらに、ラットに本物質(zhì)を0.7%含む毛染剤を三世代にわたり経皮投與した試験では、親動物の一般狀態(tài)、受胎、妊娠、生存および出生の指標、仔の発生に各世代とも試験物質(zhì)投與の影響は認められなかった(HSDB(2011))。一方、ウサギに本物質(zhì)を0.7%含む毛染剤を交配4週間前から交配期間を通じて妊娠30日目まで経皮投與した試験で、投與群の胎児生存率がやや低く、胎児吸収率が対照群の2倍以上であり、異常に低い性比(雄/雌 = 0.7)を示した(HSDB(2011))との報告があるが、この報告は本物質(zhì)を含む毛染剤での試験結(jié)果であり、影響が本物質(zhì)によるものと斷定できないためデータ不足で分類できない。
特定標的臓器毒性 (単回ばく露)
ラットを用いた急性経口投與毒性試験(OECD TG401、GLP)において、700 mg/kg以上の投與群で死亡が発生し、500 mg/kg以上の投與群で投與日に振戦、流涎、褐色尿、腹臥、橫臥、手足?耳介の蒼白等が認められた。剖検により死亡例でうっ血による脾臓の腫大、生存例では雌の700および1000 mg/kg群で脾臓の暗赤色化、腎臓の暗褐色化などが認められ、病理組織學(xué)的検査では、死亡例で脾臓のうっ血、雄で肝臓の限局性壊死、肝臓のクッパー細胞および腎臓の近位尿細管上皮への軽度な褐色色素の沈著、生存例でも、雌で肝臓のクッパー細胞、腎臓の近位尿細管上皮および脾臓への褐色色素の沈著が認められた(厚労省報告(Access on Apr. 2012))。以上の結(jié)果から、脾臓の腫大は赤血球系の障害による処理機能の亢進による変化とみられ、一般狀態(tài)での手足?耳介の蒼白および尾の先端部暗紫色も溶血による貧血狀態(tài)を反映した変化の可能性がある。また、肝臓および腎臓に沈著した褐色色素はヘモジデリンを含む赤血球系由來の色素であり、本物質(zhì)投與により溶血が惹起されたと考えられる(厚労省報告(Access on Apr. 2012))と述べられている。試験用量は全てガイダンス値區(qū)分2の範囲にあることから、區(qū)分2(血液系)とした。なお、上記の肝臓の所見は、用量依存性がなく、死亡例で多く見られ、また500 mg/kg以上で見られた振戦などの神経系への影響は、LD50値に近い高用量であるため、肝臓、神経系共に非特異的な所見と判斷し分類の根拠としなかった。
特定標的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
雌ラットに90日間混餌投與(濃度0、0.1、0.25、1%)した結(jié)果、1%(約500 mg/kg/日)群で赤血球數(shù)およびヘモグロビン濃度の減少と平均赤血球容積の増加と共にヘモジデリン沈著が脾臓、肝臓、腎臓で見られ、溶血性影響が示された(環(huán)境省リスク評価 第5巻(2008))。また、ラットの28日間反復(fù)経口投與毒性試験(化審法ガイドライン、GLP)において、720 mg/kg/day(90日換算:224 mg/kg/day)投與群で、振戦および流延の癥狀、貧血、剖検での肝臓の暗褐色化?脾臓の暗赤色化?腎臓の暗褐色化、病理組織學(xué)的検査による腎臓に近位尿細管上皮の褐色色素沈著、脾臓にヘモジデリン沈著、肝臓にクッパー細胞の褐色色素の沈著および甲狀腺に濾胞細胞の肥大が認められた(厚労省報告(Access on Apr. 2012))。以上の試験結(jié)果から、いずれも區(qū)分2のガイダンス値を超えた高用量で血液への影響が認められているが、本物質(zhì)の急性ばく露および異性體でも血液への悪影響は示されおり、ヒトで大量の吸入によりメトヘモグロビン血癥をおこすことがあるとの記載(環(huán)境省リスク評価 第5巻(2008))もあることから區(qū)分2(血液系)とした。
誤えん有害性*
データなし。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。