急性毒性
経口
GHS分類: 區(qū)分4 ラットのLD50値として、370 mg/kg (雄)、760 mg/kg (雌) (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016))、1,186 mg/kg (雄)、848 mg/kg (雌) (ATSDR (2005)、環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)) との報(bào)告に基づき、區(qū)分4とした。
経皮
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
吸入:ガス
GHS分類: 分類対象外 GHSの定義における液體である。
吸入:蒸気
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
吸入:粉じん及びミスト
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
呼吸器感作性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
生殖細(xì)胞変異原性
GHS分類: 分類できない In vivoでは、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた小核試験で陰性、ラット、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験で陽性、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた姉妹染色分體交換試験で陽性、陰性の結(jié)果、ラットの肝臓、腎臓等を用いたDNA損傷試験、ラットの肝臓を用いた不定期DNA合成試験で陰性である (食品安全委員會(huì)清涼飲料水評価書 (2009)、ATSDR (2005)、IARC 71 (1999)、環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)、IRIS (1990)、NTP DB (Access on August 2017))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で弱陽性、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞のマウスリンフォーマ試験、染色體異常試験、姉妹染色分體交換試験で陽性である (食品安全委員會(huì)清涼飲料水評価書 (2009)、ATSDR (2005)、IARC 71 (1999)、IRIS (1990)、環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)、NTP DB (Access on August 2017))。In vivoラット骨髄染色體異常試験の陽性結(jié)果は20.8 mg/kgでの腹腔內(nèi)投與の知見であり、同じ著者によるラット5日間経口投與による20.8 mg/kg/dayでは陰性であった。また、500 mg/kgまでの腹腔內(nèi)投與による小核試験では、ラット、マウスともに陰性であった。本物質(zhì)はトリハロメタンの1種であり、トリハロメタンの遺伝毒性はグルタチオン (GSH) との反応性 (GSTT1-1活性) に依存し、GST経路の活性はマウスが著しく高く、ラットやハムスターでは非常に低く、ヒトではさらに低い (食品安全委員會(huì)清涼飲料水評価書 (2009))。以上の知見から、ラットでの陽性結(jié)果の重みは極めて低く、明確な遺伝毒性は示されていないと判斷した。以上より、ガイダンスに従い分類できないとした。
発がん性
GHS分類: 分類できない ヒトでは水道水中の本物質(zhì)と特定のがんとの関連性を調(diào)査した疫學(xué)研究のうち、一部に有意な相関を認(rèn)めたとの報(bào)告もあるが、多くは両者の間に有意な相関性はないとの結(jié)果を示した報(bào)告であった (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016))。 実験動(dòng)物ではラット又はマウスに2年間強(qiáng)制経口投與した発がん性試験において、ラットでは腫瘍発生頻度の増加は示されなかったが、マウスの試験では高用量群の雄で肝細(xì)胞がんの頻度増加と肝細(xì)胞腺腫及びがんの合計(jì)頻度のわずかな増加、雌で肝細(xì)胞腺腫の頻度増加と肝細(xì)胞腺腫及びがんの合計(jì)頻度の増加がみられた (NTP TR282 (1985)、IARC 52 (1991))。NTPはラットでは雌雄ともに発がん性の証拠はないが、マウスでは雄で発がん性の不確実な証拠、雌である程度の証拠があると結(jié)論した (NTP TR282 (1985))。この他、マウスの2年間飲水投與試験では雌雄ともに腫瘍発生頻度の増加はみられなかった (IARC 52 (1991))。既存分類ではEPAが実験動(dòng)物での証拠は限定的であるものの、実験動(dòng)物でのトリハロメタン類の既知発がん物質(zhì)と構(gòu)造類似性を有することから、カテゴリーC (possible human carcinogen) に分類した (IRIS (1990))。一方、IARCは実験動(dòng)物での発がん性の証拠は限定的として、1991年にグループ3に分類し (IARC 52 (1991))、1999年の再評価でも分類結(jié)果を変更していない (IARC 71 (1999))。また、環(huán)境省は本物質(zhì)の発がん性については十分な知見が得られず、ヒトに対する発がん性の有無については判斷できないとの見解を示している (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016))。 以上、既存分類結(jié)果において評価年度が新しいIARCの分類結(jié)果、及び環(huán)境省のヒト発がん性に対する見解を踏まえ、分類できないとした。
生殖毒性
GHS分類: 區(qū)分2 カリフォルニア州において、飲料水からのトリハロメタンばく露と自然流産、精液の質(zhì)、先天性奇形との関連性を調(diào)べた複數(shù)の疫學(xué)研究ではいずれも関連性はないと報(bào)告されたが、北カリフォルニアに住む18~39歳の既婚女性を?qū)澫螭趣?、水道水からのトリハロメタンへのばく露と月経周期との関連を調(diào)べた前向き研究では、本物質(zhì)を含む3種類のトリハロメタン、臭化物の合計(jì)で月経周期及び卵胞期が有意に短くなったが、その程度は本物質(zhì)又は臭化物の合計(jì)で最も大きかったとの報(bào)告がある (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)、ATSDR (2005))。 実験動(dòng)物では雌雄マウスに最大4 g/Lの濃度で飲水投與した多世代試験において、F0、F1b親動(dòng)物に體重増加抑制 (雌のみ) がみられた1 g/L (171~200 mg/kg/day 相當(dāng)) 以上で同腹児數(shù)の減少 (F1c)、哺育率の低下 (F1b、F2b)、4日生存率の低下 (F1b)、F0、F1b親動(dòng)物に體重増加抑制 (雄)、肝腫張 (雌雄) がみられた4 g/L (685~800 mg/kg/day 相當(dāng)) ではさらに受胎率低下 (F2b)、出産率の低下 (F1a、F1b、F1c)、同腹児數(shù)の減少 (F1a、F1b、F2a、F2b)、4日生存率の低下 (F1a、F1c、F2a) がみられた (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)、食品安全委員會(huì)清涼飲料水評価書 (2009)、ATSDR (2005))。一方、妊娠ラットの器官形成期 (妊娠6~15日) に強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験では、高用量で母動(dòng)物に體重増加抑制がみられたものの、胎児に発生影響はみられなかった (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016))。 以上、ヒトでの月経周期への影響がみられたとの1件のみの報(bào)告は、トリハロメタンばく露による影響で本物質(zhì)の影響とは特定できないが、マウスを用いた試験で親動(dòng)物の一般毒性用量で生殖発生毒性がみられていることを踏まえ、本項(xiàng)は區(qū)分2が妥當(dāng)と判斷した。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
GHS分類: 區(qū)分3 (麻酔作用) 本物質(zhì)のヒトでの単回ばく露の情報(bào)はない。実験動(dòng)物では、ラットの単回経口投與試験において、310 mg/kg以上で嗜眠が認(rèn)められたとの報(bào)告 (NTP TR282 (1985))、マウスの単回経口投與試験で500 mg/kgで30分以內(nèi)に鎮(zhèn)靜及び麻痺が現(xiàn)れ、約4時(shí)間持続したとの報(bào)告 (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)) がある。また、ラットにおける本物質(zhì)の急性経口毒性として、立毛や鎮(zhèn)靜、筋弛緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、衰弱が認(rèn)められるとの記載 (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)、食品安全委員會(huì)清涼飲料水評価書 (2009)) がある。更にATSDR (2005) には、本物質(zhì)は実験動(dòng)物に嗜眠、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、鎮(zhèn)靜などの中心神経系抑制を起こすとの記述がある。以上より、區(qū)分3 (麻酔作用) とした。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
GHS分類: 區(qū)分2 (肝臓、腎臓) ヒトに関する情報(bào)はない。 実験動(dòng)物については、ラットを用いた90日間反復(fù)経口投與毒性試験において、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である50 mg/kg/day以上で肝臓の相対重量増加、肝臓の小葉中心性脂肪変性、尿細(xì)管の変性、100 mg/kg/dayでALT増加、クレアチニンの増加、腎臓の相対重量増加、尿細(xì)管細(xì)胞の腫脹を伴った変性がみられている (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016))。ラットを用いた13週間反復(fù)経口投與毒性試験において、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である60 mg/kg/day (90日換算: 43 mg/kg/day) 以上で肝細(xì)胞の空胞変性や壊死、尿細(xì)管細(xì)胞の変性がみられている。ラットを用いた2年間反復(fù)経口投與毒性試験において、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である40 mg/kg/day以上で肝臓の脂肪変性及び細(xì)胞質(zhì)のすり硝子様変性、腎癥の発生率増加がみられている (環(huán)境省リスク評価第14巻 (2016)、NTP TR282(1985))。 以上より、區(qū)分2 (肝臓、腎臓) とした。
吸引性呼吸器有害性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。