急性毒性
経口
【分類(lèi)根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:9,100 mg/kg(SIAR (2000) 、MOE 初期評(píng)価 (2003)、AICIS IMAP (2013)、Canada CMP Screening Assessment (2011)) (2)ラットのLD50:> 7,380 mg/kg(SIAR (2000)) (3)ラットのLD50:> 20,000 mg/kg(SIAR (2000))
経皮
【分類(lèi)根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギのLD50:> 8,670 mg/kg(SIAR (2000) 、AICIS IMAP (2013)、Canada CMP Screening Assessment (2011)) (2)ウサギのLD50:15,029 mg/kg(SIAR (2000) 、Canada CMP Screening Assessment (2011)) (3)ウサギのLD50:16,300 mg/kg(REACH登録情報(bào) (Accessed Nov. 2022))
吸入: ガス
【分類(lèi)根拠】 GHSの定義における液體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類(lèi)根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、ばく露濃度は飽和蒸気圧濃度(1.7×10-5 mg/L)より高いため、ミストと判斷した。新たな知見(jiàn)に基づき、分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50(エアロゾル、4時(shí)間):> 5.7 mg/L(OECD TG 403、GLP)(REACH登録情報(bào) (Accessed Nov. 2022)、AICIS IMAP (2013))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=6)を用いた皮膚刺激性試験(24時(shí)間閉塞、72時(shí)間観察)において、パッチ除去後に軽微な紅斑がみられたが、72時(shí)間後までに軽減した。皮膚一次刺激指數(shù)(PDII)は0.83であったとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、Canada CMP Screening Assessment (2011) 、AICIS IMAP (2013))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。なお、新たな知見(jiàn)に基づき、分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(72時(shí)間観察)において、眼刺激性影響はみられなかったとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、Canada CMP Screening Assessment (2011)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報(bào) (Accessed Oct. 2022))。 (2)ウサギを用いた初期の眼刺激性試験において、軽微な刺激性がみられた(SIAR (2000)、Canada CMP Screening Assessment (2011))。
呼吸器感作性
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
皮膚感作性
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。なお、(1)の知見(jiàn)は一般的な試験法によるものでないため、分類(lèi)には用いなかった。
【參考データ等】 (1)モルモット(n=10)を用いたDraize試験において、感作性反応はみられなかったとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、Canada CMP Screening Assessment (2011)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報(bào) (Accessed 2022))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)In vivoではマウスの骨髄細(xì)胞を用いた小核試験(① 単回又は2日間腹腔內(nèi)投與、5,000 mg/kg、② 3日間腹腔內(nèi)投與、最大2,000 mg/kg)では、いずれも結(jié)果は陰性であった(SIAR (2000)、AICIS IMAP (2013)、REACH登録情報(bào) (Accessed Oct. 2022))。 (2)In vitroでは、ネズミチフス菌(TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538)を用いた復(fù)帰突然変異試験及びマウスリンパ腫細(xì)胞(L5178Y)を用いたマウスリンフォーマ試験で代謝活性の有無(wú)に関わらず陰性の報(bào)告がある(SIAR (2000)、MOE 初期評(píng)価 (2003)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、REACH登録情報(bào) (Accessed Oct. 2022))。
発がん性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた2年間混餌投與による発がん性試験では、高用量(25,000 ppm)まで雌雄ともに投與に関連した腫瘍の発生頻度増加は認(rèn)められなかった(IARC 77 (2000)、SIAR (2000)、MOE 初期評(píng)価 (2003)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、AICIS IMAP (2013))。 (2)國(guó)內(nèi)外の評(píng)価機(jī)関による既存分類(lèi)結(jié)果として、IARCでグループ3(IARC 77 (2000))にに分類(lèi)されている。なおIARCは、(3)のマウス肝発がん性はペルオキシオーム増殖物質(zhì)受容體α(PPARα)の活性化に起因するが、この作用はげっ歯類(lèi)特異的でヒトには當(dāng)てはまらない証拠があるとして、グループ3に分類(lèi)した(IARC 77 (2000))。 (3)マウスを用いた2年間混餌投與による発がん性試験で、高用量(25,000 ppm)群の雄で肝細(xì)胞腺腫、低及び高用量(12,000及び25,000 ppm)群の雌で肝細(xì)胞がんの発生頻度の増加がみられた(IARC 77 (2000)、SIAR (2000)、MOE 初期評(píng)価 (2003)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、AICIS IMAP (2013))。 (4)その他、國(guó)內(nèi)外の評(píng)価機(jī)関による既存分類(lèi)結(jié)果として、EPAでC(possible human carcinogen:ヒト発がん物質(zhì)のおそれがある物質(zhì))(IRIS (1992))に分類(lèi)されている。その理由としてEPAは、①ヒトのデータがない、②雌マウスの肝臓腫瘍の発生頻度増加、③優(yōu)性致死試験の陽(yáng)性以外、遺伝毒性の証拠がない、④構(gòu)造相関(DEHP等2-エチルヘキシル側(cè)鎖を持つ非遺伝毒性物質(zhì)でペルオキシソーム増殖活性を有する物質(zhì)との共通性)があるとしている(IRIS (1992)、AICIS IMAP (2013))。
生殖毒性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、母動(dòng)物に一般毒性影響がみられる用量で同腹児數(shù)の減少がみられたが、(2)で発生影響は內(nèi)臓?骨格変異や骨化遅延で分類(lèi)根拠としない軽微な影響に限られた。一方、(3)~(6)より、雌の性機(jī)能?受胎能への影響が調(diào)査された結(jié)果、母動(dòng)物毒性の強(qiáng)弱が明らかでない用量で卵巣機(jī)能への悪影響がみられ、それに起因すると考えられる性周期の延長(zhǎng)、著床及び妊娠維持への有害影響等がみられた。以上より、區(qū)分2とした。なお、新たな知見(jiàn)に基づき、分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた混餌投與による一世代生殖毒性試験(OECD TG415相當(dāng)、28~1,080 mg/kg/day)において、親動(dòng)物に體重増加抑制(雌、妊娠期)、肝臓重量増加(雌雄)がみられる高用量(1,080 mg/kg/day)で、妊娠雌の一腹當(dāng)たりの重量減少、児動(dòng)物に低體重及び同腹児數(shù)の減少がみられたとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、MOE 初期評(píng)価 (2003)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、REACH登録情報(bào) (Accessed Oct. 2022))。 (2)ラットを用いた混餌投與による発生毒性試験(GLP、28~1,080 mg/kg/day)において、母動(dòng)物毒性(體重及び摂餌量の低下)がみられる高用量(1,080 mg/kg/day)で、同腹児數(shù)の減少、骨格変異の頻度増加がみられたとの報(bào)告がある。明らかな母動(dòng)物毒性がみられない中用量(170 mg/kg/day)以上で內(nèi)臓変異(尿管の拡張、捻じれ)がみられたとの報(bào)告(MOE 初期評(píng)価 (2003)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、AICIS IMAP (2013))と、これらは統(tǒng)計(jì)的有意差のない所見(jiàn)とする報(bào)告(REACH登録情報(bào) (Accessed Oct. 2022))がある。また、中及び高用量群で骨化不全がみられたが、內(nèi)臓及び骨格奇形の増加はみられなかったとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、AICIS IMAP (2013))。 (3)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(200~800 mg/kg/day)において、最高用量(800 mg/kg/day)まで母動(dòng)物に一般毒性影響がみられず、中用量(400 mg/kg/day)以上で出生児に生後生存率の低下が、高用量(800 mg/kg/day)群で母動(dòng)物に妊娠期間の延長(zhǎng)、出生児に低體重(出生時(shí)及び生後13日まで)がみられたとの報(bào)告がある(NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、AICIS IMAP (2013))。 (4)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による反復(fù)投與生殖発生毒性試験(enhanced OECD TG407、40~1,000 mg/kg/day)において、高用量(1,000 mg/kg/day)群で、雌に閉鎖卵胞(4/10例)がみられ、うち2例に性周期の延長(zhǎng)がみられ、本物質(zhì)は卵巣機(jī)能をかく亂することが示唆されたとの報(bào)告がある(AICIS IMAP (2013))。 (5)ラットを用いた経口投與による反復(fù)投與毒性試験(200~2000 mg/kg/day)において、中用量(1,000 mg/kg/day)以上で卵巣毒性がみられたとの報(bào)告がある(AICIS IMAP (2013)、Canada CMP Screening Assessment (2011))。 (6)雌ラットを用いた経口投與による性機(jī)能?受胎能への影響評(píng)価試験(200~2000 mg/kg/day)において、中用量以上で性周期の延長(zhǎng)、著床後胚損失率の増加、高用量(2,000 mg/kg/day)では加えて著床率及び生存胎児數(shù)の減少と著床前胚損失率の増加がみられたとの報(bào)告がある(AICIS IMAP (2013)、Canada CMP Screening Assessment (2011))。
【參考データ等】 (7)ウサギを用いた混餌投與による発生毒性試験(40~160 mg/kg/day)において、最高用量(160 mg/kg/day)まで母動(dòng)物、胎児ともに異常はみられなかったとの報(bào)告がある。用量設(shè)定のための予備試験では、300 mg/kg/dayで母動(dòng)物に顕著な全身毒性(體重減少)がみられたとの報(bào)告がある(REACH登録情報(bào) (Accessed 2022))。 (8)(3)において、本物質(zhì)は構(gòu)造類(lèi)似のフタル酸ジ(2-エチルヘキシル)(DEHP)とは異なり、雄児動(dòng)物に抗アンドロゲン作用による所見(jiàn)はみられなかったとの報(bào)告がある(NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、AICIS IMAP (2013))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分3(麻酔作用)とした。なお、新たな知見(jiàn)に基づき分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)マウスを用いた単回経口投與試験では、1,250及び2,500 mg/kg(區(qū)分2及び區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)以上で嗜眠(雄2/5例及び雄1/5例)、5,000 mg/kg(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で嗜眠(雄5/5例、雌3/5例)、不安定歩行がみられたとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、REACH登録情報(bào) (Accessed Nov. 2022))。 (2)ラットを用いた単回経口投與試験において、10,000 mg/kg(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)以上で嗜眠、後肢麻痺、衰弱、死亡がみられたとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、REACH登録情報(bào) (Accessed Nov. 2022))。
【參考データ等】 (3)ラットを用いた単回吸入ばく露試験(エアロゾル、4時(shí)間)において、5.7 mg/L(區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)で死亡例はなく、不規(guī)則及び促拍呼吸、逃避行動(dòng)、立毛がみられたとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、REACH登録情報(bào) (Accessed Nov. 2022))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、経口経路では區(qū)分に該當(dāng)しない。ただし、他経路での毒性情報(bào)がなくデータ不足のため分類(lèi)できない。
【根拠データ】 (1)ラット及びマウスを用いた混餌投與による14、21、90日間反復(fù)経口投與試験において、2,500 ppm(ラット:189 mg/kg/day、マウス:451 mg/kg/day、區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)まで影響がみられず、ラットで6,300 ppm(476 mg/kg/day、區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)以上、マウスで3,100 ppm(559 mg/kg/day、區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)以上で體重増加抑制がみられたとの報(bào)告がある(SIAR (2000)、NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007)、AICIS IMAP (2013))。 (2)ラット及びマウスを用いた混餌投與による2年間発がん性試験において、25,000 ppm(ラット:1,250 mg/kg/day、マウス:3,750 mg/kg/day、區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)まで體重増加抑制/體重低値がみられたが、投與に関連した非腫瘍性変化はみられなかったとの報(bào)告がある(NITE 初期リスク評(píng)価書(shū) (2007))。
誤えん有害性*
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。