貝尼地平鈣拮抗劑藥理作用合成路線尼莫地平不良反應藥物相互作用注意事項藥物過量用途中文名稱:貝尼地平中文同義詞:貝尼地平雜質(1-17);(R*,R*)-(1-芐基-3-哌啶基)-5-甲基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯鹽酸鹽;貝尼地平鹽酸鹽;貝尼地平雜質2;(R^<*>^,R^<*>^)-(±)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸甲酯(R^<*>^)-1-芐基-3-哌啶基酯;(+/-)-(R*)-3-((R*)-1-芐基-3-哌啶基)-5-甲基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯;貝尼地平英文名稱:Benidipine英文同義詞:(R*,R*)-(±)-(3,5-Pyridinedicarboxylicacid1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-methyl1-(phenylmethyl)-3-piperidinylestermonohydrochloride;3,5-Pyridinedicarboxylicacid,1,4-dihydro-2,6-diMethyl-4-(3-nitrophenyl)-,3-Methyl5-[(3R)-1-(phenylMethyl)-3-piperidinyl]ester,(4R)-rel-;NACADIPINE;BENIDIPINE;BENIDIPINEHCL;CAPADIPINE;CONIEL;KW-3049CAS號:105979-17-7分子式:C28H31N3O6分子量:505.57EINECS號:相關類別:抗心絞痛藥;心腦血管藥物;藥物;中間體;Aromatics;ChiralReagents;Heterocycles;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;PharmaceuticalMol文件:105979-17-7.mol貝尼地平性質沸點625.2±55.0°C(Predicted)密度1.29±0.1g/cm3(Predicted)酸度系數(pKa)pKa7.34(H2O(longextrapolation))(Uncertain)CAS數據庫105979-17-7(CASDataBaseReference)貝尼地平用途與合成方法鈣拮抗劑原發(fā)性高血壓(essentialhypertension，EH)是常見的心血管疾病，近20年鈣拮抗劑尤其二氫吡啶類廣泛應用于降壓治療，它們的降壓效果確切，耐受良好，起效緩慢，達峰時間長，不引起神經體液系統(tǒng)反射性的興奮，已在高血壓及其相關疾病得到了廣泛應用。長效鈣拮抗劑的安全性已經在循證醫(yī)學中得到證實。傳統(tǒng)的鈣拮抗劑，主要作用于L型鈣通道，而新型的鈣拮抗劑貝尼地平在臨床常用劑量下，不僅作用于L型鈣通道，對T型和N型鈣通道也有相當強的作用。貝尼地平是新型的長效鈣離子拮抗劑，研究表明貝尼地平對血管平滑肌細胞具有高度的選擇性，具有緩慢且持續(xù)的降壓作用；具有保護缺血心肌、抑制缺血再灌注后的心肌壞死及細胞凋亡、抑制心肌細胞的低氧損傷、保護血管內皮的作用；并具有獨特的擴張腎臟入球小動脈、出球小動脈作用，在提高腎血流量同時，不增加腎小球囊內壓。它具有獨特的“MembranceApproach”作用機制與“3亞型鈣通道阻滯機制”。“MembranceApproach”作用機制表現為血藥濃度與持續(xù)降壓效果之間的相對獨立性；3型鈣通道阻滯作用表現為貝尼地平的多臟器保護功能。此外，它被用于治療缺血性心臟病時，其抗氧化和增加一氧化氮產生的作用也同樣受到了關注事實上，在治療血管痙攣性心絞痛的方面，它比其他鈣拮抗劑發(fā)揮出了更好的預期效果很多試驗對該藥的降壓效果及用藥安全性進行了研究。結果表明，它的降壓效果明顯，特別適合用于中國老年人輕中度原發(fā)性高血壓的治療.一些研究還表明，它可以延緩動脈粥樣硬化進展更好地預防腦血管意外。貝尼地平是第二代長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，于1991年作為抗高血壓藥和抗心絞痛藥獲準在日本上市，2005年登陸中國。藥理作用貝尼地平為Ⅱb類鈣拮抗劑，與細胞膜鈣通道結合，抑制鈣離子內流，擴張冠狀動脈和外周血管。結合后顯示持續(xù)藥理作用，與血藥濃度無關，有緩慢而持續(xù)的降壓作用。勞累性心絞痛者口服本品顯示，對運動負荷引起的缺血性變化具有改善作用。在降壓作用的同時改善腎功能，顯著增加腎血流量。激活內皮一氧化氮合成酶和增強其基因表達，增加一氧化氮生成，并通過其抗氧化作用抑制一氧化氮滅活，擴大一氧化氮生物活性，抑制血管重塑，對血管內皮起保護性作用。合成路線甲基-3-硝基亞芐基乙酰乙酸酯與N-芐基-3-哌啶基3-氨基巴豆酸酯在異丙醇或甲醇溶劑中回流環(huán)合得到貝尼地平。反應方程式如下所示：圖1為貝尼地平的合成路線尼莫地平尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。作用于細胞膜上鈣離子通道，阻滯鈣離子內流，調節(jié)細胞內鈣離子水平，使其保持正常的生理功能。對腦血管的作用尤為突出，對大腦有抗血管收縮和抗局部缺血的作用，并能抑制和解除各種血管活性物質(如去甲腎上腺素、5-羥色胺、前列腺素、過氧化氫、組胺等)所引起的血管收縮，對直徑小于100μm的小動脈作用最強。能擴張腦血管并使腦血流量增加，使受損和缺血的腦區(qū)比正常腦區(qū)血流量灌注增多，無“竊血”現象。能有效預防和治療因蛛網膜下腔出血所致腦血管痙攣和由此引起的腦組織缺血性損傷，改善腦血流量，促進腦細胞恢復。對周圍血管也有一定的擴張作用，可降低血壓。另外，本品還可與腦內某些特異受體結合，這些受體主要在海馬和皮質的神經元等大腦內參與學習和記憶的區(qū)域，參與調節(jié)鈣離子流入神經細胞，有抗抑郁、改善意識及記憶功能，對老年性抑郁癥療效較好。促進智力作用要比腦復康和長春胺強。本品口服吸收迅速，口服45～60分鐘后即達血藥峰濃度，正常人一次口服60mg，60分鐘內血藥濃度可達31μg/L。血漿蛋白結合率達99%。分布廣泛，以肝、腎濃度較高，血漿、肺和心臟次之，腦脊液中藥物濃度最低。主要在肝臟代謝，以甲基化、氧化、羥化物、與葡萄糖醛酸結合的方式進行，代謝物主要由膽汁排出，少量由腎臟排出，半衰期1.5～2小時。臨床適用于治療和預防因蛛網膜下腔出血所致的腦血管痙攣、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾、老年性癡呆、腦外傷恢復期、輕及中度高血壓。蛛網膜下腔出血，應盡早開始靜滴，一次25mg，速度為0.5μg/(kg·min)，監(jiān)測血壓，以血壓不下降或略有下降為宜;以后改口服，一次30～60mg，一日3次。急性腦缺血應盡早滴藥，用量速度同上，以后改口服。急性腦血管病恢復期，口服一次30～40mg，一日4次，或每4h服用1次。不良反應1.少數有轉氨酶升高、γ-GT升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等肝功能損害的表現，如有異常應停藥；2.少數出現便秘，極少數出現腹部不適感、惡心、胃灼熱、口渴、也有出現腹瀉、嘔吐者；3.少數出現尿素氮升高、肌酐升高，白細胞數減少、嗜酸性粒細胞增加，心悸、顏面潮紅、潮熱、血壓降低，極少數出現胸部重壓感、心動過緩、心動過速，也有期外收縮；4.少數出現頭痛、頭重、眩暈、步態(tài)不穩(wěn)、體位性低血壓，極少數出現嗜睡、麻木感；5.少數出現皮疹，極少數出現瘙癢感，也有發(fā)生光敏癥者。出現皮疹、瘙癢感、光敏癥應停藥；6.少數出現水腫、肌酸磷酸肌酶升高，極少數出現耳鳴、手指發(fā)紅發(fā)或熱感、咳嗽、尿頻、乏力感。藥物相互作用1.與其他降壓藥同用，降壓作用增強，可引起血壓過度降低；2.可使地高辛血藥濃度上升；3.西咪替丁可增強本品的降壓作用；4.利福平可降低本品的血藥濃度；5.柚子汁抑制本品在肝臟的代謝。注意事項1.血壓過低、嚴重肝功能障礙、高齡患者應慎用；2.停藥時應緩慢減量；3.血壓下降過度時，應減量或停藥，并進行適當處理。4.定期檢測肝、腎功能及血象；停用本品時應逐漸減量。5.有可能引起血壓過度降低，出現一過性意識消失等，出現此類癥狀應停藥并予以適當處置。6.從事高空作業(yè)、駕駛汽車等具有危險性的機械操作者慎用。7.進行持續(xù)性腹膜透析者，透析排液可呈白濁狀。藥物過量過量用藥可引起血壓過度降低。有關貝尼地平的鈣拮抗劑、藥理作用、合成路線、不良反應、藥物相互作用、注意事項等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。（2016-04-05）用途用于高血壓和心絞痛的治療?；瘜W性質α-構型鹽酸鹽：C28H3lN3O6?HCl。[91599-74-5]。黃色結晶性粉末，熔點199.4～200.4℃。UV吸收(乙醇)：238，359nm(ε28000，6680)。25℃的溶解度(%)：甲醇6.9，乙醇2.2，水0.19，氯仿0.16，丙酮0.13，乙酸乙酯0.0056，甲苯0.0019，n-戊烷0.00009。pKa7.34。分配系數(正辛醇/水)：1.23×103(pH=6．4，22℃)。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：218口服。用途二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于高血壓及心絞痛。方法1：酰氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亞砜，在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反應，得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-芐基-3-羥基哌啶反應2h，酸化后得2.72g(+)-α貝尼地平鹽酸鹽。同樣可得(-)-貝尼地平鹽酸鹽。方法2：常法環(huán)合。把側鏈做成相應的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。再將(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在異丙醇中加熱，環(huán)合生成貝尼地平。生產方法方法1：酰氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亞砜，在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反應，得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-芐基-3-羥基哌啶反應2h，酸化后得2.72g(+)-α貝尼地平鹽酸鹽。同樣可得(-)-貝尼地平鹽酸鹽。方法2：常法環(huán)合。把側鏈做成相應的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。再將(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在異丙醇中加熱，環(huán)合生成貝尼地平。