尿苷對具有不同身體壓力抵抗力的動物耐力的影響：線粒體 ATP 依賴性鉀通道的作用。

研究了線粒體 ATP 依賴性鉀通道 （線粒體 K+（ATP）） --尿苷的天然激活劑的代謝前體對動物對身體壓力耐力的影響。
方法和結(jié)果：
通過記錄大鼠在 32 攝氏度下以 20% 的體重墜落到身體疲憊的時(shí)間段來確定耐力。研究發(fā)現(xiàn)，高抵抗力動物游動直到筋疲力盡 7.40 ± 0.35 分鐘，而低抵抗力大鼠僅堅(jiān)持 2.07 ± 0.10 分鐘。注射尿苷影響了動物的游泳時(shí)間，使低抵抗力大鼠的游泳時(shí)間增加了兩倍。注射線粒體 K+（ATP） 通道抑制劑降低尿苷的作用。
結(jié)論：
發(fā)現(xiàn)低抗性大鼠注射尿苷增加了從這些大鼠肝臟分離的線粒體中鉀轉(zhuǎn)運(yùn)的速率，通道抑制劑阻止了尿苷的通道激活作用。討論了線粒體 K+（ATP） 導(dǎo)管在動物對物理壓力的抵抗力和保護(hù)組織免受缺氧中的作用。

尿苷可防止他莫昔芬誘導(dǎo)的肝脂滴積聚。

他莫昔芬是一種雌激素受體激動劑，被廣泛用于預(yù)防和長期治療乳腺癌。他莫昔芬的副作用是脂肪肝，這會增加患非酒精性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防他莫昔芬誘導(dǎo)的脂肪肝有可能提高長期使用他莫昔芬的安全性。
方法和結(jié)果：
尿苷是一種嘧啶核苷，據(jù)報(bào)道對藥物誘導(dǎo)的脂肪肝具有保護(hù)作用，在 C57BL/6J 小鼠中與他莫昔芬共同給藥。使用相干反斯托克斯拉曼光譜 （CARS） 顯微鏡通過脂質(zhì)可視化、三酰甘油酯 （TAG） 的生化測定和膜磷脂的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用 （LC-MS） 測量來評估肝脂質(zhì)水平。測量血液 TAG 和膽固醇水平。在他莫昔芬和/或尿苷存在下，通過使用細(xì)胞外通量分析儀測量耗氧率來評估原代肝細(xì)胞的線粒體呼吸。用 1D 和 2D 蛋白質(zhì)印跡評估肝蛋白賴氨酸乙?；V。此外，在轉(zhuǎn)基因小鼠 UPase1-/-和 UPase1-TG 中評估了內(nèi)源性尿苷水平、脂肪肝和他莫昔芬給藥之間的關(guān)系。尿苷聯(lián)合給藥可防止他莫昔芬誘導(dǎo)的小鼠肝脂滴積累。尿苷與他莫昔芬聯(lián)合給藥最突出的作用是刺激肝膜磷脂生物合成。尿苷對他莫昔芬誘導(dǎo)的原代肝細(xì)胞線粒體呼吸或肝臟 TAG 和膽固醇輸出損傷沒有保護(hù)作用。尿苷對他莫昔芬誘導(dǎo)的肝蛋白乙?；V變化沒有影響。嘧啶挽救活性增加的轉(zhuǎn)基因小鼠 UPase1-/-對他莫昔芬誘導(dǎo)的肝脂滴積累有保護(hù)作用。相比之下，嘧啶分解代謝活性增加的 UPase1-TG 小鼠具有內(nèi)在的肝脂滴積累，在他莫昔芬給藥后加重。
結(jié)論：
尿苷聯(lián)合給藥可有效防止他莫昔芬誘導(dǎo)的肝脂滴積聚。尿苷預(yù)防他莫昔芬誘導(dǎo)的脂肪肝的能力似乎取決于嘧啶挽救途徑，該途徑促進(jìn)膜磷脂的生物合成。

尿苷而非胸苷抑制 5-氟尿嘧啶引發(fā)的 p53 依賴性腸細(xì)胞凋亡：參與 RNA 擾動的證據(jù)。

來自腸隱窩的上皮細(xì)胞對代謝擾動非常敏感，并以細(xì)胞凋亡的經(jīng)典形態(tài)發(fā)生細(xì)胞死亡。
方法和結(jié)果：
對 BDF-1 p53 + / + 小鼠施用 40 mg/kg 5-氟尿嘧啶 （5-FU） 導(dǎo)致隱窩細(xì)胞位置的 p53 蛋白增加，這些隱窩也是那些遭受凋亡細(xì)胞死亡的細(xì)胞。在 p53-/-小鼠中，即使在 24 小時(shí)后，細(xì)胞凋亡也幾乎完全不存在。5-FU 是一種嘧啶類抗代謝物細(xì)胞毒素，具有多種作用機(jī)制，包括抑制導(dǎo)致 DNA 損傷的胸苷酸合酶 （TS） 和摻入 RNA。亞葉酸的共同給藥可以增加對 TS 的抑制，胸苷的給藥可以消除 TS 的抑制。尿苷的施用抑制了 5-FU 摻入 RNA。5-FU 誘導(dǎo)的 p53 依賴性細(xì)胞死亡僅通過施用尿苷受到抑制。尿苷對 1 Gy γ 輻射引發(fā)的細(xì)胞凋亡沒有影響。雖然胸苷消除了純 TS 抑制劑 Tomudex 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但它對 5-FU 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡沒有影響，并且亞葉酸的聯(lián)合給藥不會增加細(xì)胞凋亡。
結(jié)論：
數(shù)據(jù)顯示 5-FU 誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞死亡是 p53 依賴性的，并表明 RNA 代謝的變化引發(fā)事件，最終導(dǎo)致 p53 的表達(dá)。

合成源自變構(gòu) P2Y2 受體配體的延伸尿苷膦酸鹽。

在這項(xiàng)研究中，我們報(bào)道了 C5/C6 融合尿苷膦酸鹽的合成，其結(jié)構(gòu)與早期報(bào)道的變構(gòu) P2Y2 受體配體相關(guān)。
方法和結(jié)果：
六個(gè)喹唑啉-2,4-（1H，3H）-二酮樣堿基部分與合適的呋喃諾膦酸鹽的硅烷基-Hilbert-Johnson 反應(yīng)在完全脫保護(hù)后提供了所需的類似物。
結(jié)論：
與母體 5-（4-氟苯基）尿苷膦酸鹽相比，目前的擴(kuò)展堿基尿苷膦酸鹽基本上無法調(diào)節(jié) P2Y2 受體。

尿苷抗生素類似物文庫的平行液相合成和一般生物活性。

根據(jù) NIH 路線圖計(jì)劃的中試規(guī)模庫 （PSL） 計(jì)劃，從胺 2 和羧酸 33 和 77 以液相方式合成了一個(gè)包含 94 種尿苷抗生素類似物的小文庫。
方法和結(jié)果：
將不同的醛、磺酰氯和羧酸反應(yīng)物對縮合成 2 組，在酸介導(dǎo)的水解后，以良好的產(chǎn)率和高純度得到目標(biāo)化合物 3-32。同樣，用不同的胺和磺胺類藥物處理 33 得到 34-75。d-苯丙氨酸甲酯的氨基末端與游離的 5'-羧酸部分 33 偶聯(lián)，然后進(jìn)行氫氧化鈉處理，導(dǎo)致羧酸類似物 77。這種材料的水解得到類似物 78。中間體 77 用作通過與多種胺反應(yīng)物的肽偶聯(lián)反應(yīng)制備新型二肽基尿苷類似物 79-99 的前體。所描述的化合物均未顯示出顯著的抗癌或抗瘧活性。
結(jié)論：
許多樣品在通過 NIH MLPCN 計(jì)劃提供和報(bào)告的初步篩選中表現(xiàn)出各種有前途的抑制、激動劑、拮抗劑或激活劑特性。