高尖杉素 （HHT） 是一種具有抗白血病活性的植物生物堿，目前用于治療急性、慢性白血病和 MDS。方法和結(jié)果：在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn) HHT 可以誘導(dǎo)多種人髓系白血病細(xì)胞系 （U937、HL-60、HEL、THP 和 K562） 凋亡。U937 和 HL60 細(xì)胞在用 HHT 處理后發(fā)生快速凋亡，如膜聯(lián)蛋白 V 結(jié)合能力增加、caspase-3 激活和聚 （ADP-核糖） 聚合酶 （PARP） 裂解所示。此外，在HHT誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡過程中，bax的表達(dá)上調(diào)，而bcl-2的表達(dá)僅略有下降。重要的是，從急性髓系白血病患者那里獲得的原代白血病細(xì)胞的治療導(dǎo)致了快速凋亡。結(jié)論：因此，我們的數(shù)據(jù)提供了 HHT 的機制，并證明了使用 HHT 治療人髓系白血病的合理性。
酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）主要用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療。不幸的是，吉非替尼治療一段時間會導(dǎo)致耐藥性，并導(dǎo)致臨床治療失敗。方法和結(jié)果：因此，迫切需要探索新的化合物來克服這種耐藥性。在這里，我們研究了高鐵尖杉堿（HHT）的抗腫瘤作用，HHT（一種從頭孢桿菌中提取的天然化合物）在體外和體內(nèi)對吉非替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞系的抗腫瘤作用。與野生型EGFR的A549細(xì)胞相比，EGFR T790M突變的NCI-H1975細(xì)胞對HHT處理更敏感。HHT抑制細(xì)胞生長、細(xì)胞活力和集落形成，并通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，我們探索了HHT抑制NSCLC細(xì)胞的機制。肺癌患者中存在較高水平的白細(xì)胞介素-6（IL-6），突變的EGFR和TGFβ信號需要IL-6通過gp130/JAK通路上調(diào)至過度活躍的STAT3，STAT3是一種致癌蛋白，被認(rèn)為是癌癥治療的潛在靶點。HHT 可逆抑制 IL-6 誘導(dǎo)的 STAT3 酪氨酸 705 磷酸化并降低抗凋亡蛋白表達(dá)。吉非替尼耐藥NSCLC異種移植試驗也證實了HHT在體內(nèi)的抗腫瘤作用。結(jié)論：因此，HHT 在吉非替尼耐藥 NSCLC 治療中具有潛力。
基于同型哈林酮的誘導(dǎo)方案已在中國廣泛用于急性髓系白血病患者。然而，其療效尚未在一項針對大量人群的多中心隨機對照試驗中得到檢驗。我們評估了基于高哈靈頓堿的誘導(dǎo)治療新診斷的急性髓系白血病的療效和安全性。方法和結(jié)果：這項開放標(biāo)簽、隨機、對照的 3 期研究于 2007 年 9 月至 2011 年 7 月在中國的 17 家機構(gòu)進(jìn)行。未經(jīng)治療的 14-59 歲急性髓系白血病患者被隨機分配（通過計算機生成的分配計劃，無分層）以 1：1：1 的比例接受三種誘導(dǎo)方案之一：高尖糖堿 2 mg/m（2） 每天，第 1-7 天，阿糖胞苷 100 mg/m（2） 每天，第 1-7 天，阿柔比星 20 mg/天，第 1-7 天 （HAA）;高尖杉醇堿 2 mg/m（2） 每天，第 1-7 天，阿糖胞苷 100 mg/m（2），第 1-3 天，柔紅霉素 40 mg/m（2） 每天 （HAD）;或柔紅霉素 40-45 mg/m（2），第 1-3 天，阿糖胞苷 100 mg/m（2），第 1-7 天 （DA）。完全緩解的患者接受了兩個周期的中等劑量阿糖胞苷治療（第 1-3 天每 12 小時 2 g/m（2））。主要終點是意向治療人群中兩個誘導(dǎo)治療周期后達(dá)到完全緩解的患者比例和無事件生存期。該試驗已在中國臨床試驗注冊庫注冊，注冊號為ChiCTR-TRC-06000054。 我們招募了 620 名患者，其中 609 名被納入意向性治療分析。HAA 組 206 例患者中有 150 例 （73%） 完全緩解，DA 組 205 例患者中有 125 例 （61%） （p=0.0108）;3年無事件生存率為35.4%（95%CI 28.6-42.2）比23.1%（95%CI 17.4-29.3;p=0.0023）。HAD組198例患者中有133例（67%）完全緩解（vs DA，p=0·20），3年無事件生存率為32.7%（95%CI 26.1-39.5;vs DA，p=0.08）。所有組的不良事件基本相同，除了HAA（206例中的12例[5.8%]）和HAD組（198例中的13例[6.6%]）組在30天內(nèi)死亡的患者多于DA組（205例中的2例[1%];p=0.0067 vs HAA;p=0.0030 vs HAD）。結(jié)論：高哈林酮、阿糖胞苷和阿曲比星的方案是年輕、新診斷的急性髓系白血病患者的一種治療選擇。
Homoharringtonine （HHT） 是一種由各種頭孢類植物產(chǎn)生的天然生物堿，在急性和慢性髓系白血病中具有抗白血病活性。然而，高尖酸酯堿也會在胃腸道中引起意想不到的影響，如腹瀉和惡心/嘔吐，但這些不良反應(yīng)背后的機制尚未明確。方法和結(jié)果：在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)高尖酸酯堿影響腸 Caco-2 細(xì)胞單層的上皮通透性。高尖酸酯堿以劑量和時間依賴性方式降低了 Caco-2 細(xì)胞的跨上皮電阻 （TER）。Homoharringtonine效應(yīng)是可逆的，在所用濃度下未觀察到細(xì)胞毒性。高尖酸酯堿同時增加了與TER減少相關(guān)的4 kDa和40 kDa FITC-右旋糖酐的細(xì)胞旁通量。免疫印跡分析顯示，高尖糖酸酯堿降低了 claudin-3、-5 和 -7 等 TJ 成分的蛋白表達(dá)。然而，這些 claudins 的轉(zhuǎn)錄水平并未被 Homoharringtonine 處理抑制。高尖酸酯堿還干擾了claudin-1和-4的細(xì)胞定位。這些變化與減少的屏障功能相吻合。結(jié)論：我們的研究結(jié)果表明， Homoharringtonine 通過調(diào)節(jié) claudin 亞型的蛋白質(zhì)表達(dá)和定位來增強 Caco-2 細(xì)胞單層的細(xì)胞旁通透性;這些作用可能是造成高尖酸酯堿胃腸道作用的原因。
目的是研究 EphB4 在伊馬替尼 （IM） 耐藥性中的作用以及導(dǎo)致同型哈林全堿 （HHT） 導(dǎo)致伊馬替尼對慢性粒細(xì)胞白血病 （CML） 細(xì)胞系敏感性的機制。方法和結(jié)果：我們在首次診斷和復(fù)發(fā)期時建立 CML 患者的細(xì)胞系，并將它們分別命名為 NPhA1 和 NPhA2。獲得穩(wěn)定的低表達(dá) EphB4 細(xì)胞 （NPhA2-sh）。通過Western blot檢測細(xì)胞中活化的信號蛋白。與NPhA1細(xì)胞系相比，EphB4在IM抗性NPhA2中過表達(dá)，但與NPhA2和NPhA1細(xì)胞系相比，敲低NPhA2-EphB4-sh細(xì)胞中EphB4 mRNA和蛋白的表達(dá)顯著降低（P < 0.001）。NPhA2-EphB4-sh細(xì)胞對IM敏感（IC50 0.93 mg/L），NPhA2表現(xiàn)出IM耐藥（IC50 5.45 mg/L）（P < 0.001）。同時，與NPhA2-EphB4-sh相比，NPhA2細(xì)胞中磷酸化Rac1/cdc42顯著升高（P < 0.001）。HHT+IM孵育NPhA2細(xì)胞凋亡率達(dá)到58.71 ±2.39 %，高于單獨IM孵育的NPhA2細(xì)胞（P = 0.002）。IM孵育的NPhA2細(xì)胞的IC50為5.45 mg/L。然而，HHT+IM共刺激使NPhA2細(xì)胞的IC50從5.45降至1.17 mg/L（P < 0.001）。此外，HHT阻斷了NPhA2細(xì)胞中EphB4/RhoA的表達(dá)，但并未下調(diào)磷酸化MEK/ERK。EphB4 的過表達(dá)有助于 CML 系細(xì)胞的 IM 耐藥性。結(jié)論：EphB4/RhoA 可能是 IM 耐藥的新標(biāo)志物。HHT+IM通過阻斷CML細(xì)胞系中的EphB4/RhoA通路，比單獨IM獲得了更多的治療優(yōu)勢。
高三尖杉酯堿是一種有機化合物，以下是對其的詳細(xì)介紹：
中文名：高三尖杉酯堿
英文名：Homoharringtonine
化學(xué)式：C29H39NO9
分子量：545.621（或近似為545.63）
CAS登錄號：26833-87-4
外觀：白色結(jié)晶或淡黃色無定形粉末
熔點：144~146℃（也有資料提及為141~143℃或143~147℃）
沸點：713.1℃（也有資料提及為619.03℃，這可能為近似值或受測定條件影響）
密度：1.33g/cm3（也有資料提及為1.2395，這可能為近似值或受測定條件影響）
閃點：385.1℃
折射率：1.605（也有資料提及為1.6290，這可能受測定條件或樣品純度影響）
溶解性：微溶于水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機溶劑
高三尖杉酯堿是從三尖科植物三尖杉或其同屬植物中得到的生物堿。三尖杉科植物三尖杉的枝、葉、根、種子中均含有生物堿，尤以葉、種子中生物堿含量較高。提取時，可將三尖杉的根莖、樹干、樹皮制成粗粉，加入酒精提取，所得溶液用氫氧化鋁進(jìn)行柱層分離，柱的吸附?jīng)_洗液再用硅膠柱進(jìn)行分離，依次可得高三尖杉酯堿和三尖杉酯堿。
藥理作用：高三尖杉酯堿主要抑制白血病細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)合成，使細(xì)胞核溶解壞死，核仁的病變明顯。對增殖周期各期細(xì)胞均有影響，最明顯的是S期，也可抑制和損傷G2期細(xì)胞，使大部分G2期細(xì)胞進(jìn)入M期受抑制，為細(xì)胞周期非特異性藥物。此外，它還能誘導(dǎo)細(xì)胞分化，提高cAMP的含量，抑制糖蛋白合成。
用途：高三尖杉酯堿是抗腫瘤的藥物，臨床證明對急性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、紅系白血病等各種急性非淋巴性白血病及慢性粒細(xì)胞白血病均有較好療效。也可用于治療真性紅細(xì)胞增多癥、惡性淋巴瘤等疾病。通常與VCR、Ara-C、潑尼松等藥物合用，可提高療效。
五、不良反應(yīng)與注意事項
不良反應(yīng)：服用高三尖杉酯堿期間可有白細(xì)胞數(shù)下降，多數(shù)患者可以恢復(fù)。有時出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、口干等胃腸道反應(yīng)。曾引起心房撲動，應(yīng)即停藥。部分病例可見心肌損害。
注意事項：心律失常、肝腎功能不全患者慎用。用藥期間監(jiān)測血象。對高三尖杉酯堿過敏者、嚴(yán)重骨髓抑制者、嚴(yán)重肝腎功能損害者、妊娠及哺乳期婦女禁用。嚴(yán)重或頻發(fā)的心律失常及器質(zhì)性心血管疾病患者禁用。高三尖杉酯堿有心臟毒性，用量偏大或用于老年人時會產(chǎn)生急性心肌毒性，應(yīng)避免對已反復(fù)采用阿霉素或柔紅霉素等蒽醌類抗生素治療的患者應(yīng)用本品，以免增加心臟毒性的可能。
綜上所述，高三尖杉酯堿是一種具有獨特藥理活性的抗腫瘤藥物，在臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格掌握其用法用量和注意事項，以確?；颊叩陌踩童熜?。
湖北萃園生物科技有限公司
聯(lián)系商家時請?zhí)峒癱hemicalbook，有助于交易順利完成！
王玲