26833-87-4
中文名稱
高三尖杉酯堿
英文名稱
Homoharringtonine
CAS
26833-87-4
分子式
C29H39NO9
分子量
545.62
MOL 文件
26833-87-4.mol
更新日期
2024/12/20 18:42:49
26833-87-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
高粗榧堿后哈莫林通堿
高三尖杉酯堿
高三尖杉脂堿
高三尖杉酯堿(標(biāo)準(zhǔn)品)
高粗榧堿,后哈莫林通堿,高俁林通堿
HOMOHARRINGTONINE 高三尖杉酯堿
高三尖杉酯堿(高粗榧堿,后哈莫林通堿,高俁林通堿)
OMAPRO OMACETAXINE MEPESUCCINATE
英文別名
HHTHHT2
ORW2
SKR3
ACVRL1
CGX 635
ACVRLK1
Myelostat
Ceflatonin
NSC 141633
所屬類別
原料藥：天然來源類抗腫瘤藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀難溶于水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑。 來源于三尖杉屬植物
熔點(diǎn)144-146 C
沸點(diǎn)619.03°C (rough estimate)
密度1.2395 (rough estimate)
折射率1.6290 (estimate)
儲存條件2-8°C
儲存條件2-8°C
溶解度在DMSO中的溶解度為20mg/mL，澄清
酸度系數(shù)(pKa)11.60±0.29(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
旋光性 (optical activity)[α]/D -120 to -140°, c = 1 in chloroform-d
InChIKeyDJIVDDPFKDEQIR-XSEHADPMSA-N
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險
危險性描述H300+H310+H330
危險品標(biāo)志T+,Xi
危險類別碼26/27/28-36/37/38-28
危險品運(yùn)輸編號UN 1544 6.1/PG 2
危險品運(yùn)輸編號UN 1544 6.1/PG 2
WGK Germany3
WGK Germany3
RTECS號FK0260000
危險等級6.1(a)
包裝類別II
常見問題列表
生物堿
高三尖杉酯堿(Homoharringtonine，HHT)系從粗榧屬植物的總生物堿中分離出的一種生物堿，是我國研制成功的高效抗腫瘤藥。臨床證明對急性粒細(xì)胞白血病，急性單核細(xì)胞白血病，紅系白血病等各種急性非淋巴性白血病及慢性粒細(xì)胞白血病均有較好療效，但其具有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性，亦可導(dǎo)致心臟毒性及骨髓抑制，限制了化療劑量的增加。以上信息由Chemicalbook佳易編輯整理。
理化性質(zhì)
白色結(jié)晶或微黃色無定形疏松固體，味苦。熔點(diǎn)141—143℃，密度1.33g/cm3，沸點(diǎn)713.1℃，閃點(diǎn)385.1℃。有吸濕性，遇光色變深，易溶于甲醇、乙醇、氯仿，微溶于水及乙醚。植物來源
高三尖杉酯堿為從三尖杉科植物三尖杉或其同屬植物中得到的生物堿。三尖杉科三尖杉屬植物共9種，其中8種產(chǎn)于我國。此屬植物中含有多種生物堿，即三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、異三尖杉酯堿及脫氧三尖杉酯堿，此外還提得非酯堿的三尖杉堿 (即粗榧堿) 等。三尖杉
三尖杉為粗榧科三尖杉屬植物。該科僅三尖杉1屬9種，產(chǎn)于亞洲東部至南亞次大陸，在我國分布最為集中，主要分布于長江以南及湖北、四川、陜西、甘肅等地，我國產(chǎn)7種3變種。三尖杉的枝、葉、根、種子中均含有生物堿，尤以葉、種子中生物堿含量較高，其中三尖杉堿型(Cephalotaxine type)生物堿與抗癌有密切關(guān)系，含量亦較高，是三尖杉中主要成分，這類生物堿主要有三尖杉酯堿、異三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、脫氧三尖杉酯堿。近年還從安徽產(chǎn)三尖杉中分出二種新的抗癌生物堿，命名為新三尖杉酯堿(Neoharringtonine)和脫水三尖杉酯堿 (Anhydroharringtonine)。三尖杉果實(shí)民間用作消積、驅(qū)蟲藥。20世紀(jì)70年代初，美國科學(xué)家Powell等發(fā)現(xiàn)三尖杉屬植物中的三尖杉酯堿類化合物具有抑制小鼠白血病細(xì)胞生長作用，從而引起人們對其生物堿類成分的廣泛研究和重視。
圖1為三尖杉葉和果實(shí)的圖片
分析方法
高效液相色譜儀(美國惠普HP 1100型),紫外掃描儀(UV300型)。色譜柱:Hypersil BDS(4.0 mm×250 mm,5Lm)；流動相:0.0008 mol/L-1碳酸銨溶液-甲醇(42:58)；柱溫：室溫。檢測波長:290 nm；流速110 mL/min-1。進(jìn)樣量：20μL。植物提取
可將三尖杉的根莖、樹干、樹皮制成粗粉，加入酒精提取，所得溶液用氫氧化鋁進(jìn)行柱層分離，柱的吸附?jīng)_洗液再用硅膠柱進(jìn)行分 離，依次可得高三尖杉酯堿和三尖杉酯堿。合成方法
高三尖杉酯堿的合成路線是以δ-甲基-δ-己內(nèi)酯(1)和乙醇為起始原料，經(jīng)開環(huán)并消除得到5-甲基-4-己烯酸乙酯(2)，2與草酸二乙酯縮合得2-(3-甲基-2-丁烯基)丙二酸二乙酯(3)，3與含水的二甲基亞砜在氯化鈉存在下進(jìn)行β-脫羧反應(yīng)得到6-甲基-2-氧代-5-庚烯酸乙酯(4)，4經(jīng)堿水解、草酰化、再?；馍級A得6-甲基-2-氧代-5-庚烯酸三尖杉堿酯(6)，然后進(jìn)行雷福爾馬茨基反應(yīng)得到2-羥基-2-( 4-甲基-3-戊烯基)丁二酸甲基三尖杉堿酯(7) ，7進(jìn)行汞羥基化及脫汞反應(yīng)即得終產(chǎn)品高三尖杉酯堿。反應(yīng)路線如下：
圖2為實(shí)驗(yàn)室合成高三尖杉酯堿的化學(xué)反應(yīng)路線圖
藥理活性
本品性大寒，味苦;有大毒。歸腎、肝、肺經(jīng)。課散瘀消腫，化痰散結(jié)。高三尖杉酯堿的抑制白血病細(xì)胞作用是通過誘導(dǎo)白血病細(xì)胞進(jìn)入正常的分化狀態(tài)有關(guān)。其分子藥理途徑之一可能為抑制細(xì)胞Na-K-ATP酶活性,抑制腫瘤細(xì)胞膜上胸腺嘧啶核苷載體和蛋白激酶C等的活性。也有報道提出三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿能激活腫瘤細(xì)胞的程序死亡(apoptosis)機(jī)制,認(rèn)為此二化合物能部分通過腫瘤細(xì)胞程序死亡抑制腫瘤生長。
用途
高三尖杉酯堿主要抑制白血病細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)合成，使細(xì)胞核溶解壞死，核仁的病變明顯。對增殖周期各期細(xì)胞均有影響，最明顯的是S期，也可抑制和損傷G2期細(xì)胞，使大部分G2期細(xì)胞進(jìn)入M期受抑制，為細(xì)胞周期非特異性藥物。用于治療急性單核細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血胞及紅白血瘤，急性粒細(xì)胞性白血病及惡性淋巴瘤。對惡性淋巴瘤、真性紅細(xì)胞增多癥和其他類型白血病也有一定療效。毒理學(xué)
用小鼠、兔及犬研究了三尖杉酯堿(HA)和高三尖杉酯堿(HO)的毒性。兔及犬連續(xù)給藥五或七天,兩藥毒性的主要靶器官都是胃腸道、心臟和造血器官。大多數(shù)毒性死亡皆可歸因于心功能障礙。用致死劑量時,尚個別出現(xiàn)輕、中度肝、腎損害。間歇地重復(fù)給藥共三療程,未出現(xiàn)其它重大毒性,但心臟及造血顯示為輕、中度累積性的毒性,毒性與劑量大小平行,可及時發(fā)現(xiàn),停藥后是完全可逆的。在至少六周的觀察期內(nèi)未見重大遲發(fā)毒性,兩藥均未見種屬間、個體間或與性別有關(guān)的毒性性質(zhì)上的顯著差異。HA及HO的家犬中毒劑量(高)分別是0.45mg/kg/天×5及0.16mg/kg/天×7。小鼠急性LD_(50)(±S.E.)分別是4.17±0.30及3.17±0.19mg/kg。HA與HO相比,兩者毒性在性質(zhì)上無重大差別,程度上則HO顯著大于HA。代謝
1.體內(nèi)代謝：在靜脈注射2h后，本品在各組織的濃度迅速下降，而在骨髓的濃度下降較慢。半衰期為3～50min。在體內(nèi)的代謝較為活躍，主要代謝在肝內(nèi)進(jìn)行，但其代謝物尚不明確。經(jīng)腎臟及膽道排泄，少量經(jīng)糞便排泄，在排出物中，原形藥占1/3。給藥后24h內(nèi)的排出量約占給藥總量的50%，其中42.2%經(jīng)尿排出，6.3%經(jīng)糞便排出。2.臨床代謝：高三尖杉酯堿在體內(nèi)為二房室分布，藥代動力學(xué)在不同個體間差異顯著。
3.化療代謝：與化療療效有關(guān)的參數(shù)是K12/K21，有效和無效組間差異非常顯著(P<0.01)。
不良反應(yīng)
1.胃腸道反應(yīng)：厭食、口干、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，少數(shù)患者可產(chǎn)生肝功能損害，極少數(shù)人有口腔潰瘍。2.心臟毒性：見于大劑量、快速注射，或原有心臟病者，表現(xiàn)為心律失常、心肌損害、心悸?竇性心動過速，房性或室性早搏等心臟毒性及低血壓等，部分病例可見心肌損害。器質(zhì)性心臟病、心律失常、肝腎功能不全者慎用。
3.骨髓抑制：以白細(xì)胞減少為主。并且本品對骨髓各系列造血細(xì)胞均有抑制作用，對粒細(xì)胞系列的抑制較強(qiáng)，紅細(xì)胞系列次之。對巨核細(xì)胞系列的抑制較輕。
4.其他：個別患者可產(chǎn)生脫發(fā)、皮疹等。
用法
本品與阿糖胞苷、巰嘌呤等無交叉耐藥性。經(jīng)肌內(nèi)注射或口服吸收慢而不完全，主要用于靜脈注射。靜脈注射后骨髓內(nèi)的濃度最高，腎、肝、肺、脾、心及胃、腸次之，肌肉及腦組織最低。注意事項(xiàng)
1.為避免胎兒死亡及先天畸形的發(fā)生，孕婦及哺乳期婦女慎用。2.由于老年患者對化療耐受性較差，因而選用本品時亦需加強(qiáng)支持療法，并嚴(yán)密觀察各種不良反應(yīng)。
3.對診斷的干擾： 白血病時有大量白血病細(xì)胞破壞，采用本品時破壞會更增多，血液及尿中尿酸濃度可能增高。
4.心血管疾病： 靜脈滴注速度過快或長期持續(xù)或重復(fù)給藥時，會產(chǎn)生各種心臟毒性。動物實(shí)驗(yàn)表明，大劑量高三尖杉酯堿靜脈注射，明顯減少冠狀動脈的血流量，故使用本品時，靜脈滴注速度宜慢，對原有心律失常及各類器質(zhì)性心血管疾病患者，應(yīng)慎用本品; 對嚴(yán)重或頻發(fā)的心律失常及器質(zhì)性心血管疾病患者則不宜選用本品。上述各項(xiàng)心臟毒性，除十分嚴(yán)重者，一般多于停用本品后消失。
5.下列情況應(yīng)慎用： 骨髓功能顯著抑制或血象呈嚴(yán)重粒細(xì)胞減少或血小板減少，有心律失常等器質(zhì)性心血管疾患病史、癥狀或體征的患者，肝功能或腎功能損害，有痛風(fēng)或尿酸鹽腎結(jié)石病史患者。
6.用藥期間應(yīng)定期隨訪檢查下列各項(xiàng)： ①周圍血象，每周應(yīng)隨訪白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板、血紅蛋白量1～2次，如血細(xì)胞在短期內(nèi)有急驟下降現(xiàn)象者，則應(yīng)每日觀察血象。②肝功能，包括血清1min膽紅素、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等。③心臟體征及心電圖檢查。
貯存方法
遮光，密閉，在陰涼處保存。