拉羅替尼用途與合成方法概述LOXO-101又名拉羅替尼。傳奇抗癌藥larotrectinib（LOXO-101）2018年終于獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。由LoxoOncology公司和德國拜耳公司共同研發(fā)的靶向原肌球蛋白激酶(tropomyosinrelatedkinase，TRK)抗腫瘤藥物L(fēng)OXO-101于2018年11月26日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，劑型為膠囊和口服液，用于治療具有NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，而不需要考慮腫瘤的發(fā)生部位。2017年ASCO大會(huì)LOXO公司的LOXO-101（Larotrectinib）算是大放光彩了一把，LOXO-101的臨床效果著實(shí)吸引了很多人的眼球，因?yàn)檫@家有35個(gè)員工的公司開發(fā)出來了Larotrectinib這個(gè)效果驚人的抗腫瘤藥物。LOXO-101標(biāo)靶TRK基因，對(duì)成人或兒童患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤，包括結(jié)腸、肺、胰腺、甲狀腺、唾液和胃腸癌等17種癌癥有效，總緩解率達(dá)75%。可以說LOXO-101就是“靶向藥版PD-1”。適應(yīng)癥LOXO-101是一款針對(duì)TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向藥物，很多器官的腫瘤都攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個(gè)突變基因提供生長信號(hào)，所以LOXO-101對(duì)這些腫瘤都有作用。制備WO2010048314報(bào)道了LOXO-101的合成路線:仲丁基鋰和(-)-金雀花堿在-78℃條件下將N-Boc-吡咯烷(1)對(duì)映選擇性脫除質(zhì)子，隨后與ZnCl2反應(yīng)生成有機(jī)鋅化合物，然后在醋酸鈀和四氟硼酸三正丁基膦存在下與2-溴-1，4-二氟苯(2)發(fā)生Negishi偶聯(lián)得到(R)-N-Boc-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(3)，繼而用鹽酸水溶液脫保護(hù)基得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(4)，4在N，N-二異丙基乙胺催化下與5-氯吡唑并［1，5-a］嘧啶(5)縮合得到6，之后用HNO2硝化得到7，7在Zn和NH4Cl作用下進(jìn)行硝基還原得到相應(yīng)