藥理作用奧拉帕尼是一種新型多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，包括PARP1，PARP2，和PARP3。PARP介導(dǎo)一種DNA修復(fù)機(jī)制，在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，因此奧拉帕尼特異作用于靶向細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，通過攻擊攜帶BRCA1和BRCA2突變癌細(xì)胞中的關(guān)鍵漏洞起作用，可用于乳腺癌易感基因（BRCA）突變、對鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重卵巢癌患者的維持治療。美國哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜-法伯癌癥研究所的科學(xué)家的一項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，奧拉帕尼的作用位點(diǎn)是聚合酶Q(POLQ，又稱POLθ)。這些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大量卵巢癌患者同源重組(homologousrecombination，HR)修復(fù)途徑基因存在缺陷，且POLQ的蛋白表達(dá)大大上調(diào)，HR是修復(fù)DNA斷鏈的重要修復(fù)途徑。他們猜測POLQ是為了彌補(bǔ)HR的缺失并且參與DNA的修復(fù)。實(shí)驗(yàn)證明，HR正常的細(xì)胞中，敲除POLQ會使HR活動性明顯上升;而在HR缺失的細(xì)胞內(nèi)，敲除POLQ會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。POLQ含有RAD51結(jié)合膜體，可以阻斷RAD51介導(dǎo)的DNA修復(fù)。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年2月12日的《自然》上。RaphaelCeccaldi是該研究成果的作者。研究揭示約10%的卵巢癌患者和5%的乳腺癌患者攜帶有BRCA1或BRCA2基因突變，BRCA1和BRCA2均屬于腫瘤抑制基因，HR修復(fù)途徑的主要組成部分，它們的突變意味著HR修復(fù)途徑的缺失。在BRCA1或BRCA2突變的癌癥模型中，阻滯修復(fù)單鏈DNA斷裂的重要成分——PARP可合成殺滅突變的癌細(xì)胞。將BRCA缺乏的小鼠與POLQ缺乏小鼠雜交培育導(dǎo)致胚胎在孕育后不久死亡，這意味著，同時(shí)存在兩種修復(fù)缺陷具有胚胎致死性。上述發(fā)現(xiàn)表明，奧拉帕尼這種能夠殺滅BRCA缺陷細(xì)胞的新型口服PARP抑制劑，可能成為這類突變攜帶者的癌癥治療藥物。此前，人們對于BRCA突變的認(rèn)識尚未對卵巢癌或乳腺癌的治療選擇產(chǎn)生影響，而這項(xiàng)研究之后，意味著奧拉帕尼可以用于BRCA1或BRCA2基因突變的腫瘤患者的靶向治療，其治療靶點(diǎn)是癌細(xì)胞的遺傳缺陷而非靶器官。在卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞中，BRCA突變是對細(xì)胞生存的重打擊，因?yàn)樗黾恿怂鼈僁NA損傷的易感性。通過靶向作用于PARP控制的備份修復(fù)通路，奧拉帕尼及其類似藥物實(shí)現(xiàn)了對細(xì)胞繼續(xù)生存第二重打擊。隨著兩條修復(fù)信號通路的失調(diào)，DNA損傷的積累對細(xì)胞產(chǎn)生了第三重打擊。