達(dá)格列凈

CAS號(hào):461432-26-8

英文名稱:Dapagliflozin

英文同義詞:CS-179;Dagliel;Farxiga;Daglican;Bms512148;BMS5121458;Dagagflozin;Dapagliflozi;apagliflozin;DAPAGLIFLOZIN

中文名稱:達(dá)格列凈

中文同義詞:達(dá)格列凈;達(dá)帕格列凈;達(dá)格列凈API;達(dá)格列凈無水物;SGLT2抑制;達(dá)帕格列佛嗪雜質(zhì);達(dá)格列凈(無水);達(dá)格列嗪50G;SGLT2抑制劑;達(dá)格列凈異構(gòu)體雜質(zhì)

CBNumber:CB91011730

分子式:C21H25ClO6

分子量:408.88

MOLFile:461432-26-8.mol

化學(xué)性質(zhì)（糖尿病藥物）：
             達(dá)格列凈(dapagliflozin，F(xiàn)orxigaTM)是由百時(shí)美施貴寶和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的抗糖尿病藥物，于2012年11月12日被歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，是第1個(gè)獲準(zhǔn)上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑，可作為糖尿病藥物治療中的重要選擇，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運(yùn)動(dòng)改善血糖控制。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，美國食品藥品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療，同時(shí)要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)開展上市后研究。FDA要求的上市后試驗(yàn)包括一項(xiàng)評(píng)估基線時(shí)心血管疾病高危患者使用達(dá)格列凈治療后的心血管風(fēng)險(xiǎn)的心血管結(jié)局試驗(yàn)和一項(xiàng)評(píng)估招募患者的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的研究。另有一項(xiàng)研究將評(píng)估該藥物對(duì)嚙齒類動(dòng)物的膀胱腫瘤促進(jìn)效應(yīng)。兩項(xiàng)研究將在兒科患者中評(píng)估達(dá)格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)、療效和安全性；一項(xiàng)加強(qiáng)的藥物警戒計(jì)劃將在接受達(dá)格列凈治療的患者中監(jiān)測肝臟異常和妊娠結(jié)局報(bào)告。達(dá)格列凈將由HaoeyouPharmacy（好醫(yī)友美國藥房）銷售，商品名為Farxiga。

藥理作用：

             達(dá)格列凈通過抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）——腎內(nèi)的一種使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白質(zhì)——而發(fā)揮作用。這使得多余的葡萄糖通過尿液被排除體外，從而在不增加胰島素分泌的情況下改善血糖控制。使用這種藥物要求患者的腎功能正常，中至重度腎功能不全患者禁用該藥。本品單用或與二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲、胰島素等藥物聯(lián)合使用，可以顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，可減輕體重。達(dá)格列凈的療效與二肽基肽酶抑制劑等數(shù)種新型降糖藥物相當(dāng)，而且可輕度降低血壓和體重。該藥有5mg和10mg兩種片劑可供選擇，可單獨(dú)使用或與包括胰島素在內(nèi)的其他糖尿病藥物聯(lián)用。

藥動(dòng)學(xué)：

            在健康受試者中，達(dá)格列凈口服后快速吸收，達(dá)峰時(shí)間Tmax為1～2h，蛋白結(jié)合率為91%，口服生物利用度約為78%，血漿終末半衰期為12.9h。口服后，藥物主要在肝臟經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶1A9(UGT1A9)代謝為無活性的代謝物，較小部分經(jīng)P450酶代謝，對(duì)P450酶沒有抑制或誘導(dǎo)作用。藥物原型和相關(guān)代謝物75%經(jīng)尿排泄，21%經(jīng)糞便排泄。本品與高脂食物同時(shí)服用與空腹服用相比，Tmax延長1倍，但是吸收程度沒有影響，因此可與食物同服。腎功能對(duì)達(dá)格列凈的藥動(dòng)學(xué)有較大影響，合并輕度、中度或重度腎功能不全的糖尿病患者口服達(dá)格列凈20mg·d-1共7d，該藥的平均系統(tǒng)暴露較腎功能正常的糖尿病患者分別高32%，60%和87%。在腎功能正常、輕度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中，藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)24h的尿糖排泄量依次為85，52，18，11g。Kasichayanula等研究了肝功能不全對(duì)達(dá)格列凈的藥動(dòng)學(xué)影響。輕、中度和嚴(yán)重肝功能不全的受試者單次口服達(dá)格列凈10mg，各組Cmax分別較肝功能正常者低12%、高12%和高40%，各組AUC分別較肝功能正常者的高3%，36%和67%。因此，中度和重度腎功能不全者不推薦使用達(dá)格列凈，重度肝功能不全患者需要減少使用劑量。

合成方法：

            5-溴-2-氯苯甲酸經(jīng)酰氯化、與苯乙醚發(fā)生付-克反應(yīng)、還原羰基得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，再與2，3，4，6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯縮合、異頭碳羥基醚化、脫保護(hù)得2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基）-4’-乙氧基二苯甲烷，然后以Et3SiH/BF3·OEt2還原脫除甲氧基、乙酐酯化、水解制得降糖藥達(dá)格列凈，總收率約40%。

藥物相互作用：

            本品主要在肝臟經(jīng)UGT1A9代謝，是P-糖蛋白的底物，研究證實(shí)達(dá)格列凈的藥動(dòng)學(xué)特征并未被二甲雙胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、纈沙坦、華法林、地高辛等改變，達(dá)格列凈對(duì)上述藥物的血藥濃度不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。利福平可以降低達(dá)格列凈22%的體內(nèi)暴露量，甲芬那酸可以增加51%的體內(nèi)暴露量，但是對(duì)24h尿糖排泄無臨床意義的影響。