“幾十年來(lái)，阿爾茨海默病研究幾乎只關(guān)注淀粉樣β蛋白和tau蛋白沉積，而炎癥被認(rèn)為是一種副作用，直到最近我們才開(kāi)始認(rèn)識(shí)到炎癥過(guò)程可能是疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。”作者Heppner這樣說(shuō)。
近日，發(fā)表于《Nature Aging》的研究揭示了阿爾茨海默?。ˋD）病理機(jī)制的新突破。柏林夏里特醫(yī)學(xué)院與馬克斯?德?tīng)柌紖慰酥行牡难芯繄F(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，炎癥因子IL-12通過(guò)破壞神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，成為AD神經(jīng)免疫紊亂的核心驅(qū)動(dòng)因素。這一發(fā)現(xiàn)為靶向IL-12的精準(zhǔn)治療策略提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。
Figure 1 文獻(xiàn)標(biāo)題及期刊信息
阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 的典型病理特征包括β淀粉樣蛋白 (Aβ)沉積、tau蛋白異常聚集以及神經(jīng)炎癥。近年研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥中的關(guān)鍵因子IL-12/IL-23信號(hào)通路在AD中可能發(fā)揮重要作用。IL-12和IL-23共享p40亞基，但其受體分布及功能在AD中的具體機(jī)制尚不明確。柏林夏里特醫(yī)學(xué)院與馬克斯·德?tīng)柌紖慰酥行牡难芯繄F(tuán)隊(duì)通過(guò)動(dòng)物模型和人類(lèi)樣本，揭示了IL-12信號(hào)在AD病理中的核心作用，為靶向治療提供了新方向。
Figure 2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及原理
關(guān)于IL-12
IL-12由兩個(gè)不同的亞基組成，分別是p35（IL-12α）和p40（IL-12β）亞基，這兩個(gè)亞基通過(guò)二硫鍵共價(jià)連接形成異源二聚體。p40亞基是IL-12的主要功能鏈，它不僅可以與p35形成IL-12，還可以與IL-23的p19亞基形成IL-23。IL-12通過(guò)與靶細(xì)胞表面的IL-12受體結(jié)合，激活STAT4磷酸化，進(jìn)而調(diào)控Th1型免疫反應(yīng)，促進(jìn)干擾素 -γ等促炎因子的分泌。
Figure 3 IL-12結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制
研究首先發(fā)現(xiàn)，IL-12受體出現(xiàn)細(xì)胞特異性表達(dá)的特征，IL-12受體亞基IL12RB1和IL12RB2在AD模型小鼠（APPPS1）及患者的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，而IL-23受體在這些細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到。通過(guò)基因敲除實(shí)驗(yàn)，證實(shí)IL-12信號(hào)缺失可顯著減少Aβ沉積，而IL-23信號(hào)缺失無(wú)此效應(yīng)。
Figure 4 敲除IL-12特異性受體亞基IL12R82導(dǎo)致淀粉樣沉積減少
接著，單細(xì)胞測(cè)序顯示，IL-12破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，敲除IL-12后可以逆轉(zhuǎn)小鼠海馬區(qū)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著減少的情況。進(jìn)一步分析表明，IL-12通過(guò)STAT4信號(hào)通路誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致髓鞘結(jié)構(gòu)異常。AD模型中，IL-12信號(hào)導(dǎo)致海馬區(qū)GABA能中間神經(jīng)元減少，敲除IL-12后該現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，IL-12影響神經(jīng)元突觸可塑性相關(guān)基因（如 Erbb4、Rarb）及樹(shù)突發(fā)育相關(guān)基因（Nrp1、Nrp2）的表達(dá)。IL-12缺失雖未直接改變微膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥表型，但通過(guò)改善少突膠質(zhì)細(xì)胞功能，間接增強(qiáng)微膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力。這表明IL-12可能通過(guò)破壞神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞互作，間接影響Aβ清除。
Figure 5 IL-12p70或IL-12p80刺激小鼠胚胎原代髓鞘化培養(yǎng)物導(dǎo)致神經(jīng)絲和髓鞘化減少。
總的來(lái)說(shuō)，本研究揭示了IL-12信號(hào)通路在阿爾茨海默?。ˋD）病理中的核心作用：IL-12受體特異性表達(dá)于神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，其信號(hào)激活通過(guò)STAT4通路破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致髓鞘結(jié)構(gòu)異常并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)減少海馬區(qū)GABA能中間神經(jīng)元數(shù)量，加劇突觸功能障礙。研究首次明確IL-12是AD中神經(jīng)免疫紊亂的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，為靶向IL-12的精準(zhǔn)治療策略提供了理論依據(jù)。
abinScience相關(guān)產(chǎn)品推薦
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IL-12相關(guān)研究產(chǎn)品
蛋白：
Recombinant Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Protein, C-Strep
Recombinant Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Protein, C-Flag
Recombinant Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Protein, C-His
Recombinant Human IL12/IL12 p70/NKSF Protein, C-His & C-Strep
Recombinant Mouse IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Protein, C-His
Recombinant Mouse IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Protein, C-Strep
Recombinant Mouse IL12/IL12 p70/NKSF Protein, C-His & C-Strep
抗體：
Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Antibody (SAA2017)
InVivoMAb Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (Iv0026)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (ART123)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (BOW090)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (NeuLara)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (ABT-147)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (DF 6002)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (FM202)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (HAIL-12)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (XmAb 662)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (CEP-37248)
Research Grade Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 (Cephalon 6F6)
Research Grade Anti-Human FN1/Fibronectin (F8-IL12)
Anti-Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Antibody (SAA0380), PE
Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Antibody (SAA0381), PE
Anti-Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Antibody (SAA0380), PerCP
Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Antibody (SAA0381), PerCP
Anti-Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Antibody (SAA0380), APC
Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Antibody (SAA0381), APC
Anti-Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Antibody (SAA0380), FITC
Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Antibody (SAA0381), FITC
Anti-Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Antibody (SAA0380)
Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Antibody (SAA0381)
Anti-Human IL12B/IL-12 p40/NKSF2 Nanobody (SAA1159)
阿爾茲海默相關(guān)研究產(chǎn)品
蛋白：
Recombinant Human AD7c-NTP Protein, N-His
Recombinant Human APP Protein, N-GST
Recombinant Human TDP43 Protein, N-His
Recombinant Human BACE1 Protein, N-His
Recombinant Human CD33 Protein, C-His
Recombinant Human MAPT/Tau/PHF-tau Protein, C-His
Recombinant Human MAPT/Tau/PHF-tau Protein, N-His
Recombinant Human NEFL Protein, N-His
Recombinant Human CD33 Protein, C-Fc
抗體：
Research Grade Lintuzumab
Research Grade Crenezumab
Research Grade Solanezumab
Research Grade Bapineuzumab
Research Grade Gosuranemab
Research Grade Zagotenemab
Research Grade Tilavonemab
Research Grade Semorinemab
Research Grade Bepranemab
Research Grade Gantenerumab
Research Grade Aducanumab
Anti-Human APP/Amyloid beta Antibody (WO2)
Anti-Human pTDP43(Ser403/Ser404) Antibody (SAA2033)
Anti-Human MAPT/Tau/PHF-tau Antibody (RB86)
Anti-Human MAPT/Tau/PHF-tau Antibody (h4E6)
Anti-Human MAPT/Tau/PHF-tau Antibody (8B2)
Anti-Human Phospho-Tau (pS202/pT205) Antibody (AT8)
Anti-Human APOE Antibody (SAA0799)
Anti-Human MAPT/Tau/PHF-tau Antibody (KW1)
Anti-TDP43 Polyclonal Antibody
Anti-BACE1 Polyclonal Antibody
Anti-NEFL Polyclonal Antibody
參考文獻(xiàn)：
Schneeberger, Shirin et al. “Interleukin-12 signaling drives Alzheimer's disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis.” Nature aging, 10.1038/s43587-025-00816-2. 13 Mar. 2025, doi:10.1038/s43587-025-00816-2