米格列醇化學合成工藝&雜質研究

原創(chuàng)：

恒豐萬達藥物雜質網日期：2025-01-16

摘要

introduction

      米格列醇作為脫氧野尻霉素衍生物，在小腸上段幾乎全部吸收入血，因此對胰淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有高親和力。

      相關研究表明，米格列醇對蔗糖酶的親和力是阿卡波糖的15000倍，可顯著增加餐后胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的釋放，且減輕體質量的效果優(yōu)于其他α-葡萄糖苷酶抑制劑，非常適合肥胖的2型糖尿病使用。

      米格列醇屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，該類藥物可通過抑制葡萄糖苷水解酶的活性，減少蔗糖及多糖分解為葡萄糖，進而緩解葡萄糖的吸收。米格列醇主要用于降低餐后血糖，是一款適合我們中國人降低2型糖尿病患者的首選藥物。

      米格列醇的突出優(yōu)勢在于有利于控制2型糖尿病患者的心血管風險、肝功能異常時也可以使用、胃腸道不良反應相對較少等方面。本文不僅研究了米格列醇API的化學工藝路線，還研究了米格列醇的工藝雜質、酸、堿、氧化等降解雜質。

關鍵詞

keyword

      米格列醇；α-葡萄糖苷酶抑制劑；化學合成；工藝雜質；降解雜質。

01

# 引言 # 

      傳統(tǒng)的α-糖苷酶抑制藥降糖藥物（阿卡波糖、伏格列波糖），主要針對糖耐量降低的患者，用于降低他們餐后血糖升高的情況，具有較好的療效。但美中不足的是，一些患者使用后效果不夠理想。而新藥米格列醇堪當重任，彌補了阿卡波糖的許多不足，它有諸多優(yōu)勢表明值得使用。

      2021年米格列醇片（50mg）被納入國家第五期國家藥品集采，僅兩家企業(yè)中標，其中標價為1.33元/片。米格列醇是唯一一個不受國家藥品集采影響的α-葡萄糖苷酶抑制劑，連續(xù)多年保持增長的狀態(tài)。2022年，全國醫(yī)院和藥店銷售金額達4-5億元，預計在2030年有望突破10億元。

      米格列醇是一款適合我們中國人降低2型糖尿病患者的首選藥物。

      本文通過對米格列醇API化學合成路線和有關物質的研究，包括工藝雜質、降解雜質等，提供了全面雜質和雜質生產研究過程，并進行常規(guī)圖譜表征。

02

# 米格列醇API常見化學合成路線 #

2.1 文獻Carbohydrate Research, 2016, 435, 1-6的化學合成路線A（見圖1）

圖1 米格列醇化學合成路線A

      路線A存在非對映異構體Undesired 1難以控制，API純化困難，且總收率低等弊端。

2.2專利報道的化學合成路線B（見圖2）

圖2 米格列醇化學合成路線B

      路線B以商品化的2,3,4,6-四芐基-D-吡喃葡萄為起始，還原成中間體2，隨后進行斯文氧化，得到的中間體醛酮3，接著不需要純化，直接進行還原胺化得到中間體4，這步會產生副產物Undesired 2，純化困難，收率不高，總收率較低。

2.3 Z.-X. Zhang et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 3802–3804的化學合成路線C（見圖3）

圖3 米格列醇化學合成路線C

      路線C以商品化的2,3,4,6-四芐基-D-吡喃葡萄為起始，還原成中間體2，隨后進行伯羥基保護，得到的中間體3，緊接著進行光延反應得到中間體4（此步已經用HPLC和HNMR進行鑒定，100%的翻轉）；之后皂化得到固體中間體5。下一步上雙OMs，不需要純化，直接和乙醇胺反應得到中間體7，最后采用成鹽方法純化，純度可達99.5%。再經過氫化得到米格列醇，API各雜質可控，符合申報要求。

2.4 印度專利報道的化學合成路線D（見圖4）

圖4 米格列醇化學合成路線D

      路線D以商品化的1-脫氧野尻霉素為起始，在堿性條件下直接進行取代反應得到米格列醇。該路線純化困難，各類雜質豐富，難以達到申報要求。

      在此，筆者已經透徹地研究了改良路線：以商品化的1-脫氧野尻霉素為原料，首先進行氨基和羥基保護，隨后和溴乙醇取代，最后氫化得到米格列醇。各步反應都適合工藝放大，各類中間體都是固體，API各雜質可控，符合申報要求。如有感興趣者，請聯(lián)系恒豐萬達研發(fā)部黃總監(jiān)。

03

# 雜質研究 #

3.1

高溫及酸降解雜質

      米格列醇及米格列醇片劑在高溫條件下會產生脫水、開環(huán)、部分碳原子消旋等雜質，對酸也不算穩(wěn)定，兩種破壞產生常見雜質如下圖5所示。

圖5 米格列醇高溫及酸降解雜質

3.2

堿降解雜質

      米格列醇及米格列醇片劑在對堿相對穩(wěn)定，不容易產生其他雜質。

3.3

氧化降解雜質

      米格列醇及米格列醇片劑長時間暴露在空氣中，容易被氧氣通過自由基氧化成具有基因毒性的氮氧化合物M036008，雜質如下圖6所示。

圖6 米格列醇氧化降解雜質

3.4

工藝雜質

      目前無論是生物發(fā)酵法還是半化學合成法，還是全化學合成法，都會產生相關工藝雜質，此項目相關雜質見表1。如有感興趣者，該項目詳細雜質研究細節(jié)及圖譜（如HPLC、LC-MS、1HNMR等）分析可聯(lián)系恒豐萬達研發(fā)部獲取資料。

      備注：本文中涉及的雜質編號，字母+數(shù)字編號，如“M036008”屬于恒豐萬達公司內部編號，項目詳細雜質信息請前往恒豐萬達雜質對照品官網，https://www.hdimpurity.com。

04

# 結論 #

表1 普羅布考項目相關雜質、CAS號、恒豐萬達貨號

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END

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