簡介

         目前，化學(xué)家對含有四元環(huán)的螺環(huán)砌塊分子越來越感興趣。阿拉丁可提供一系列螺環(huán)砌塊產(chǎn)品，其中包括各種螺[3.3]庚烷1和螺[3.4]辛烷2-3。使用這些砌塊可以合成螺環(huán)化合物，創(chuàng)造性地利用三維空間，不僅可以獲得藥物化學(xué)中的創(chuàng)新骨架，還可以探索化學(xué)空間中尚未開發(fā)的區(qū)域。此外，這些砌塊可用于使類藥物化合物官能化，以改善其物理化學(xué)性質(zhì)，并為基于片段的文庫提供了前所未有的有用輸入。

圖1. 為了進入三維空間，化學(xué)家傳統(tǒng)上必須結(jié)合多種“扁平”化學(xué)成分（如聯(lián)芳基分子）

         螺環(huán)砌塊僅通過一個分子提供三維訪問。它們密集而剛性的子結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了空間上定義良好的出口矢量，即取代基的維度。通過我們提供的各種具有不同出口矢量的螺環(huán)砌塊，可以研究和改變化學(xué)空間滲透，以滿足您在藥物化學(xué)中的合成需求。4

圖2. 化學(xué)空間滲透可以根據(jù)您在藥物化學(xué)中的合成需求進行調(diào)查和更改。

優(yōu)勢

• 增強水溶性
• 潛在提高代謝穩(wěn)定性
• 在多個分支點上實現(xiàn)砌塊的多樣化
• 明確的出口矢量使得化學(xué)空間的探索與評估成為可能
• 藥效基團的官能化

代表性應(yīng)用
起始分子

         我們提供合適的起始分子（M134506、I165344、M177398）用于合成螺環(huán)砌塊。在下面強調(diào)的一個例子中，Carreira及其同事從起始共軛酯制備了氧雜螺[3.4]辛烷。2

圖3. Carreira及其同事從起始共軛酯制備了氧雜螺[3,4]辛烷

砌塊

         可用的角狀氮雜螺[3.3]庚烷是早期線性氮雜螺[4.3]庚烷的進步。通過引入兩個雜原子，取代基的出口矢量數(shù)量增加，從而更好地填充三維化學(xué)空間。1

         為了進一步擴展藥物化學(xué)家的三維空間，Carreira及其同事構(gòu)建了新的硫代氮雜螺[3.4]辛烷（B167022）和惡雜螺[3.4.]辛烷（B486617、T486591、B467123、A486590、B167199、B167201）砌塊。螺環(huán)中硫或氧雜原子的存在有助于制備“類藥物”硫代或氧雜螺環(huán)系統(tǒng)。2-3

圖4. 螺環(huán)中硫或氧雜原子的存在有助于制備“類藥物”硫代或氧雜螺環(huán)系統(tǒng)。

參考文獻

1. Burkhard JA, Guérot C, Knust H, Carreira EM. 2012. Expanding the Azaspiro[3.3]heptane Family: Synthesis of Novel Highly Functionalized Building Blocks. Org. Lett.. 14(1):66-69. https://doi.org/10.1021/ol2028459

2. Li DB, Rogers-Evans M, Carreira EM. 2013. Construction of Multifunctional Modules for Drug Discovery: Synthesis of Novel Thia/Oxa-Azaspiro[3.4]octanes. Org. Lett.. 15(18):4766-4769. https://doi.org/10.1021/ol402127b

3. Li DB, Rogers-Evans M, Carreira EM. 2011. Synthesis of Novel Azaspiro[3.4]octanes as Multifunctional Modules in Drug Discovery. Org. Lett.. 13(22):6134-6136. https://doi.org/10.1021/ol2025313

4. Carreira EM, Fessard TC. 2014. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chem. Rev.. 114(16):8257-8322. https://doi.org/10.1021/cr500127b

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