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1.好“氘”耐磨，創(chuàng)新藥物引領(lǐng)治療新篇章

氘可來昔替尼（Deucravacitinib|BMS-986165，產(chǎn)品編號
CL2962 ， CAS：1609392-27-9）  是一種具有獨(dú)特作用機(jī)制的口服高選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，用于自身免疫性疾病的研究，作用機(jī)制非常獨(dú)特， 通過選擇性結(jié)合 TYK2 假激酶 (JH2) 結(jié)構(gòu)域 (IC50=1.0 nM)， 阻斷受體介導(dǎo)的 Tyk2 激活。Deucravacitinib 抑制 IL-12/23 和 I 型 IFN 途徑。Deucravacitinib，是 FDA 全球首個從頭設(shè)計的氘代物TYK2抑制劑，可用于中度至重度斑塊型銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎、頭皮銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病等多種免疫性疾病的研究。

[1]. Wrobleski ST, et al. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Jul 18. 

[2]. Catlett I, et al. SAT0226 A first-in-human, study of BMS-986165, a selective, potent, allosteric small molecule inhibitor of tyrosine kinase 2. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:859.

2.探究丙型病毒性肝炎明星藥物--索非布韋

       索非布韋 ( Sofosbuvir  |GS-7977 | PSI-7977，產(chǎn)品編號
CL2438 ， CAS： 1190307-88-0）是一種丙型肝炎病毒聚合酶 NS5B 的尿苷單磷酸類似物抑制劑，抑制丙型肝炎病毒的RNA依賴的RNA聚合酶，使丙肝病毒的RNA鏈無法復(fù)制，從而抑制病毒復(fù)制，減少病毒數(shù)量‌，用作治療慢性丙型肝炎的抗病毒劑。研究表明，索非布韋在細(xì)胞模型和小鼠模型中能夠有效保護(hù)和拯救寨卡病毒感染的神經(jīng)細(xì)胞，并能夠阻斷病毒向小鼠胎兒的傳播，‌挖掘索非布韋在其他病毒感染性疾病中的應(yīng)用可能性，  ‌及為個體化治療方案提供精準(zhǔn)、有效的選擇‌十分有意義。

 [1]. Murakami E, et al. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977.J Biol Chem. 2010 Nov 5;285(45):34337-47.  

[2]. Lam AM, et al. Genotype and subtype profiling of PSI-7977 as a nucleotide inhibitor of hepatitis C virus. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):3359-68. 

[3]. Sofia MJ, et al. Discovery of a β-d-2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus. J Med Chem. 2010 Oct 14;53(19):7202-18. 

[4]. Zhang X, et al. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.

3.奧貝膽酸（Obeticholic acid）-專業(yè)針對原發(fā)性膽汁淤積性肝病研究

        奧貝膽酸(Obeticholic Acid | INT-747 | 6-ECDCA ， 產(chǎn)品編號 CL1437，CAS:
459789-99-2 ) 是一種有效的，選擇性的法尼酯X受體(FXR)激動劑，EC50 為 99 nM，間接抑制細(xì)胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，最終調(diào)節(jié)膽汁酸動態(tài)平衡及其腸肝循環(huán)，并具有抗膽汁酸作用和抗炎活性。還顯示出其治療肝脂肪變性、炎癥和纖維化的潛力，同時增加胰島素敏感性。

奧貝膽酸研究新進(jìn)展方向

NASH適應(yīng)癥的研發(fā)‌：奧貝膽酸曾作為治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潛在藥物進(jìn)行研發(fā)，雖然初期未達(dá)預(yù)期，但后續(xù)研究仍在進(jìn)行中，特別是基于REGENERATE研究的數(shù)據(jù)，探索其在特定患者群體中的有效性和安全性。

PSC治療策略的探索‌：奧貝膽酸在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和PSC的臨床試驗(yàn)中顯示出療效，但伴隨的肝毒性問題限制了其應(yīng)用。當(dāng)前研究正通過ROS響應(yīng)性納米顆粒遞送藥物，以減少肝細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)肝細(xì)胞功能，為PSC治療提供新策略。

[1]. Pellicciari R, et al. 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity. J Med Chem. 2002 Aug 15;45(17):3569-72.  [Content Brief]

[2]. Fiorucci S, et al. Protective effects of 6-ethyl chenodeoxycholic acid, a farnesoid X receptor ligand, in estrogen-induced cholestasis. J Pharmacol Exp Ther. 2005 May;313(2):604-12.  [Content Brief]

[3]. Ghebremariam YT, et al. FXR agonist INT-747 upregulates DDAH expression and enhances sensitivity in high-salt fed Dahl rats. PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e60653.  [Content Brief]

[4]. Verbeke L, et al. The FXR Agonist Obeticholic Acid Prevents Gut Barrier Dysfunction and Bacterial Translocation in Cholestatic Rats. Am J Pathol. 2015 Feb;185(2):409-19. 

4.阿布昔替尼(Abrocitinib)- 對抗特應(yīng)性皮炎（AD）研究

         阿布昔替尼（Abrocitinib|PF-04965842， 產(chǎn)品編號
CL2918 , CAS: 1622902-68-4 ) 是可口服、選擇性的JAK1抑制劑，可用于自身免疫癥的研究，對 JAK1 和 JAK2 的IC50值分別為 29 和 803 nM。它可抑制 TYK2 的活性，IC50為1.253 μM， 也可抑制刺激后 STAT1、STAT3 和 STAT5 的磷酸化水平。JAK1抑制劑可以參與調(diào)節(jié)多種特應(yīng)性皮炎病理的細(xì)胞因子。JAK是一種細(xì)胞內(nèi)酶，介導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子受體相互作用而產(chǎn)生的信號傳導(dǎo)，減少炎性細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放，從而影響細(xì)胞造血功能和免疫細(xì)胞功能，改善患者的皮膚癥狀。該藥品的上市為特應(yīng)性皮炎患者提供了新的治療選擇。

作用機(jī)制： JAK是一種細(xì)胞內(nèi)酶，介導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子受體相互作用而產(chǎn)生的信號傳導(dǎo)。阿布昔替尼通過阻斷三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)可逆性地抑制JAK1。這種抑制作用減少了炎性細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放，從而影響細(xì)胞造血功能和免疫細(xì)胞功能，改善患者的皮膚癥狀。

科研應(yīng)用： 阿布昔替尼的上市為特應(yīng)性皮炎患者提供了新的治療選擇，并且在科研領(lǐng)域，它作為JAK1抑制劑，對于研究JAK-STAT信號通路在免疫調(diào)節(jié)中的作用具有重要價值。通過使用阿布昔替尼，科研人員可以探索JAK1在免疫反應(yīng)中的具體角色，以及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。

[1]. Vazquez ML, et al. Identification of N-{cis-3-[Methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclobutyl}propane-1-sulfonamide (PF-04965842): A Selective JAK1 Clinical Candidate for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. 2018 Feb 8;61(3):1130-1152.