今天再次分享治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物-托法替布特異性雜質(zhì)穩(wěn)定性研究。在此之前我們已經(jīng)發(fā)過一篇《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥-枸櫞酸托法替布片相關(guān)雜質(zhì)研究分享》，歡迎點擊復(fù)盤。托法替布 (Tofacitinib citrate) 是首個作用機制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可以對JAK特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行調(diào)節(jié)，防止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)磷酸化和激活。
在本次實驗中，我中心參照《枸櫞酸托法替布片》進口注冊標準(標準號JX20130251)中“有關(guān)物質(zhì)”項下所使用的色譜條件對托法替布的3個特定雜質(zhì)進行了溶液穩(wěn)定性研究，所用樣品貨號及結(jié)構(gòu)式如下圖1和圖2：
圖1：本次研究所用雜質(zhì)貨號及結(jié)構(gòu)式
圖2：標準收錄的雜質(zhì)代碼和本次研究所用雜質(zhì)貨號對應(yīng)關(guān)系圖
在本次實驗中，實驗員將RM-T060348(PF-05091895; Tofacitinib Impurity 22; CAS NO: 1640972-35-5)、RM-T060349(PF-05579970; Tofacitinib Impurity 23; CAS NO: 1640971-60-3)和RM-T060360(CP-703058; Tofacitinib Impurity M; CAS NO: 477600-74-1)各取適量，分別放置在酸性、中性和堿性的溶液中，分別于常溫常壓下放置0、3、6、12、24小時后參照《枸櫞酸托法替布片》進口注冊標準(標準號JX20130251)中“有關(guān)物質(zhì)”項下所使用的色譜條件進樣檢測，并以面積歸一化法計算樣品主峰峰面積占比。觀測隨著樣品放置時間的延長，樣品主峰峰面積占比的變化，以此為根據(jù)來確定樣品的溶液穩(wěn)定性。
RM-T060360(CP-703058)
經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)樣品RM-T060360(CP-703058)在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時的過程中主峰峰面積占比變化不大，相對標準偏差均小于2.0%。所以可以認為該樣品在酸性、中性和堿性的溶液中放置24小時的過程中是比較穩(wěn)定的，該樣品在各PH值條件下每個檢測點主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖3：樣品RM-T060360(CP-703058)的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)
在檢測過程中，實驗員發(fā)現(xiàn)樣品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)在酸性和中性溶液中放置24小時的過程中，主峰峰面積占比變化均不大，相對標準偏差均小于2.0%。說明兩個樣品在酸性和中性的溶液中放置24小時的過程中是比較穩(wěn)定的。但是兩個樣品在堿性溶液中放置24小時的過程中，隨著放置時間的延長，主峰峰面積占比均不斷地減小，雜質(zhì)峰面積占比不斷地增大，說明以上兩個樣品在堿性溶液中不穩(wěn)定，會隨著時間地延長發(fā)生降解。該樣品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)在各PH值條件下每個檢測點主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖4：樣品RM-T060348(PF-05091895)的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
圖5：樣品RM-T060348(PF-05091895)在堿性溶液中放置不同時間后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3D圖
圖6：樣品RM-T060349(PF-05579970)的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
圖7：樣品RM-T060349(PF-05579970)在堿性溶液中放置不同時間后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3D圖
綜上所述，通過本次實驗，我們發(fā)現(xiàn)樣品RM-T060360(CP-703058)在酸性、中性和堿性溶液中穩(wěn)定性都較好。樣品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)在酸性和中性溶液中穩(wěn)定性較好，但是在堿性的溶液中卻不太穩(wěn)定，會隨著時間的延長不斷發(fā)生降解。所以客戶在檢測樣品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)時，應(yīng)避免使用堿性稀釋劑，也不可將該樣品與堿性樣品長期共儲存。如果客戶對這3個樣品的穩(wěn)定性內(nèi)容有需要，可以向本公司咨詢。
