GW4869是N-SMase的抑制劑，能控制N-SMase的生物活性。 這種小分子/抑制劑主要用于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。
GW4869 (GW69A, GW554869A) 是中性Smase(鞘磷脂酶)的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，IC50為1 μM。它對(duì)N-SMase具有選擇性，在濃度高達(dá)150 μM時(shí)對(duì)酸性SMase沒(méi)有抑制作用。
| Target | Value |
SMase
(Cell-free assay)
|
1 μM
|
GW4869在體外細(xì)胞模型中抑制N-SMase。GW4869并不顯著地破壞TNF誘導(dǎo)的NF-κB易位入核，因此，GW4869不干涉TNF介導(dǎo)的其他關(guān)鍵信號(hào)作用。通過(guò)檢測(cè)核濃染、caspase激活、PARP的降解以及臺(tái)盼藍(lán)吸收發(fā)現(xiàn)，GW4869能以濃度依賴(lài)方式保護(hù)細(xì)胞免于死亡，同時(shí)顯著抑制細(xì)胞色素C從線粒體中的釋放以及caspase9的激活，因此N-SMase的激活應(yīng)位于線粒體線粒體功能障礙的上游。在濃度高達(dá)150 μM時(shí)，GW4869對(duì)克隆的人源A-SMase沒(méi)有抑制作用，對(duì)其他水解酶如細(xì)菌磷脂酰膽堿-PLC和牛源PP2A沒(méi)有或僅具有微弱抑制活性，而相對(duì)于人源lyso-PAF PLC，對(duì)大鼠大腦中此酶的活性更為顯著。
全身用藥（GW4869）并不改變肝臟、心臟或骨骼肌中神經(jīng)酰胺或鞘磷脂的含量，但減少了腦中神經(jīng)酰胺的含量、增加了鞘磷脂含量。通過(guò)GW4869抑制nSMase2可延緩學(xué)習(xí)，在給小鼠使用GW4869后，沒(méi)有減少其在反復(fù)訓(xùn)練后找到隱蔽平臺(tái)的延遲，說(shuō)明它們對(duì)應(yīng)用空間線索進(jìn)行導(dǎo)航的學(xué)習(xí)障礙。對(duì)小鼠腹腔注射以GW4869會(huì)減少其腦部和血清中外來(lái)體、腦部神經(jīng)酰胺以及Aβ1-42斑塊負(fù)荷的水平。GW4869在體內(nèi)通過(guò)阻止外來(lái)體分泌減少淀粉樣斑塊形成，在達(dá)到抑制nSMase2引起的生理效應(yīng)的濃度（即有效濃度）下，GW4869具有較少毒性。
