方法1：一鍋煮。2.66g 3-硝基苯甲醛、6.09g化合物(Ⅰ)和2.03g 3-氨基丁烯酸甲酯溶于25ml異丙醇，攪拌回流6h。濃縮后，剩余物用硅膠層析，己烷-乙酸乙酯(1：1，體積比)洗脫。洗脫液濃縮，剩余的油狀物溶于小量異丙醚，加入己烷于0℃攪拌，得到7.35g淡黃色的分析純的馬尼地平，收率75.2%。
3.90g馬尼地平溶于10ml二氯甲烷，加入微過量的鹽酸的二氧六烷溶液，在0℃加入小量的水一起攪拌。過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗，得4.23g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率94.4%。該結(jié)晶可用下列方法來(lái)提純：將該結(jié)晶溶于二氯甲烷-甲醇混合液中，再把溶劑蒸去，剩余物溶于乙酸乙酯，加入小量水，冰冷卻后得淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)167～170℃。$S001$S
方法2：大量制備，所有的中間體均無(wú)需分離。將，552g油狀的4-二苯甲基-1-哌嗪乙醇加熱至約70℃，在攪拌下滴入175ml二乙烯酮，滴加的速度保持反應(yīng)液不超過80℃。加畢，在70～80℃攪拌2h。減壓蒸去過量的二乙烯酮，得739.8g淡棕色油狀的化合物(I)的粗品。該油狀物、281.0g3-硝基苯甲醛、30ml哌啶和2000ml苯，一起回流5h，并不斷移去生成的水。反應(yīng)結(jié)束后，苯層用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮后，得油狀的化合物(Ⅱ)的粗品。將該粗品和200g 3-氨基丁烯酸甲酯溶于2500ml異丙醇，攪拌回流7h。減壓蒸去溶劑，剩余物在3500ml氯仿和1000ml水之間進(jìn)行分配。分出氯仿層，用1000ml水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，剩余物用502g 16.2%鹽酸的甲醇溶液處理后，減壓濃縮。剩余物溶于1200ml熱乙酸乙酯，用700ml乙醚稀釋，室溫放置過夜。過濾析出的黃色沉淀，用丙酮洗，得467.9g二鹽酸馬尼地平，總收率36.8%。純二鹽酸馬尼地平有兩種晶體，可通過下列方法得到。
α-晶型：461.1g粗二鹽酸馬尼地平溶于3300ml熱的95%乙醇，依其放置過夜。過濾析出的沉淀，用約400ml乙醇洗，于60℃真空干燥，得316.4gα-晶型的二鹽酸馬尼地平，熔點(diǎn)157～163℃。
β-晶型：314.2gα-晶型的二鹽酸馬尼地平懸浮于5000ml丙酮，攪拌3h后，在室溫放置過夜。其間，黃色的α-晶型轉(zhuǎn)化為淡黃色的細(xì)微的β-晶型。過濾收集，用1000ml丙酮洗，于75～80℃真空干燥，得273.4gβ-二鹽酸馬尼地平，熔點(diǎn)174～180℃。如用開口的毛細(xì)管測(cè)，其熔點(diǎn)204～206.5℃(分解)。
馬尼地平游離堿的制備：6.0gβ-二鹽酸馬尼地平溶于乙醚，用5%氨水處理。分出乙醚層，用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮后，用異丙醚-己烷重結(jié)晶，得4．78g淡黃色的馬尼地平，收率89.2%，熔點(diǎn)125～128℃。$S001$S
方法3：3.0g化合物(Ⅰ)溶于5ml乙醇，加入過量的20%氨的乙醇溶液，在冰箱中放置過夜。減壓除去溶劑，得油狀的化合物(Ⅲ)粗品。該粗品和1.97g化合物(Ⅳ)溶于30ml異丙醇，攪拌回流10h。和方法1同樣處理后得0.83g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率15.0%，熔點(diǎn)164～169℃。$S002$S
方法4：3.21g化合物(Ⅲ)的粗品、0.88g 3-硝基苯甲醛和1.15g乙酰乙酸甲酯溶于15ml異丙醇，攪拌回流6h。和方法1同樣處理后得1.06g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率17.8%，熔點(diǎn)166～169℃。$S003$S
方法5：其光學(xué)活性的異構(gòu)體可從化合物(V)出發(fā)，經(jīng)和辛可尼丁(cinchonidine)成鹽進(jìn)行光學(xué)拆分為?-(-)型和(S)-(+)型后，再經(jīng)水解，酯化，成鹽得二鹽酸馬尼地平。$S001$S |