| 性狀 |
DL-鹽酸馬布特羅(Mabuterol Hydrochloride)：C13H18ClF3N2O?HCl。[95656-48-7]。從乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，熔點105～206℃(分解)。易溶于水。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：220.8，199.9，319.3，305.6口服；41.5，51.1，26.4，28.1靜脈注射；113.0，125.7，117.2，123.1皮下注射；60.3，60.0，76.3，78.3腹腔注射。急性毒性LD50雄、雌兔(mg/kg)：284，243口服；19，18靜脈注射。
D-構(gòu)型鹽酸鹽：[95656-54-5]。熔點＞194℃(緩慢分解)。[α]36420+154.9°(C=1，甲醇)。
L-構(gòu)型鹽酸鹽：[95656-55-6]。熔點＞194℃(緩慢分解)。[α]36420-154.8°(C=1，甲醇) |
| 所屬類別 |
| 藥物: 擬腎上腺素和抗腎上腺素藥: 擬腎上腺素藥 |
| 用途與作用 |
| β2-受體興奮劑，有支氣管擴張和抗過敏作用，可降低痰的粘度，增加纖毛輸送痰液的速度，對變應(yīng)原所致的皮膚反應(yīng)有抑制作用。用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、氣道阻塞性疾病等，可緩解這些疾病引起的呼吸困難等癥狀。 |
| 合成工藝與制法 |
2000g(7.9mo1)碘加入12.5L甲醇，依次加入1270g(7.9mo1)鄰三氟甲基苯胺、2.5L水和990g(9.9mo1)碳酸鈣，在45℃攪拌24h。濾去不溶物，并用2L甲醇洗該不溶物。洗液和濾液合并，蒸去甲醇。剩余物水溶液用3L20%硫代硫酸鈉水溶液和2L水稀釋。然后用6L乙醚分3次提取。提取液合并，用20%硫代硫酸鈉水溶液洗(脫色)，再水洗，干燥，濃縮。得1477g黑色油狀的化合物(Ⅰ)，收率65.4%。
將738g(2.57mo1)化合物(I)溶于1.8L甲苯，在5min內(nèi)加入280ml(3.0mo1)乙酸酐，此時溫度升至50℃。然后回流5h。濃縮，剩余物用氯仿結(jié)晶，得749g化合物(Ⅱ)，收率89%，熔點132℃。
1319g(4mo1)化合物(Ⅱ)和359g(4mo1)CuCN在2.6L六甲基磷酰胺(HMPT)中反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯提取，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，可得644g化合物(Ⅲ)，收率71%，熔點179℃。
469g(2.05mo1)化合物(Ⅲ)溶于6L乙醇、3.4L水和1.2L約50%氫氧化鈉水溶液的混合液中，回流5h后成均相。減壓蒸去乙醇，剩下的堿性溶液用5L水稀釋后，用乙酸乙酯提取除去非酸性的副產(chǎn)物。水溶液冷卻，用濃鹽酸酸化至Ph值5。過濾析出的結(jié)晶，水洗，風(fēng)干，得330g化合物(Ⅳ)，收率78%，熔點211～212℃(分解)。
100g(0.49mo1)化合物(Ⅳ)溶于1L氯仿，加入52ml(0.64mo1)硫酰氯，回流8h。減壓蒸去溶劑和過量的硫酰氯。剩余液溶入3L水，加入50%氫氧化鈉水溶液使成溶液。用氯仿提取，該提取液廢棄。經(jīng)提取的堿性水溶液用濃鹽酸酸化至Ph值為2。過濾收集沉淀，溶入3L乙酸乙酯，水洗，干燥，濃縮。結(jié)晶性的剩余物用500ml氯仿浸漬，過濾，氯仿洗，得66g化合物(V)，收率56%，熔點228～236℃(分解)。
將66g(0.275mo1)化合物(V)加到130ml氯化亞砜中，加熱至結(jié)晶消失，然后回流2h。蒸去溶劑，剩余物用250ml氯仿重結(jié)晶，得50g化合物(Ⅵ)，收率70%，熔點116～126℃(分解)。
在室溫，往18g(0.74mo1)鎂屑中，加入16ml無水乙醇和1.6ml四氯化碳，當(dāng)氫氣開始放出時，再加入200ml無水四氫呋喃，加入的速度使反應(yīng)液保持沸騰。加畢，在繼續(xù)回流和攪拌下，在1h中，加入122ml丙二酸二乙酯、66ml無水乙醇和75ml四氫呋喃的混合液，繼續(xù)回流2h。然后在30min中，往該沸騰的溶液中，加入60g(0.23mo1)化合物(Ⅵ)在400ml四氫呋喃中的溶液，再加熱2h。冷至室溫，在30min中，滴加300m1mol/L硫酸。分出上層溶液，濃縮，剩余物和210ml冰乙酸、140ml水和26ml濃硫酸一起回流4h,，濃縮，剩余物溶入1L冰水，用，50%氫氧化鈉溶液堿化后，用500ml氯仿提取。提取液水洗，干燥，濃縮。得結(jié)晶性的剩余物43g，為較純的化合物(Ⅶ)，收率78%，可直接用于下步反應(yīng)。如用環(huán)己烷重結(jié)晶，熔點132～134℃。
150g(0.63mo1)化合物(Ⅶ)溶于3L冰乙酸，用低壓汞燈照射，在60～65℃(外部冷卻)，15min中，加入32.2ml(0.633mo1)溴在150ml冰乙酸的溶液。加畢繼續(xù)照射30min。蒸去乙酸，油狀剩余物溶于2L乙酸乙酯，用水和碳酸氫鈉溶液洗，干燥，蒸發(fā)至干。剩下的結(jié)晶溶于500ml熱甲苯，冷卻，加入200ml環(huán)己烷使結(jié)晶完全。過濾，用環(huán)己烷洗，得160g化合物(Ⅷ)，收率80%。
80g(0.253mo1)化合物(Ⅷ)溶于1500ml異丙醇，加入120ml叔丁胺。室溫反應(yīng)1.5h后，分小量加入10.0g(0.263mo1)硼氫化鈉，再攪拌4h。冷至0℃。用2mol/L，鹽酸酸化至Ph值2(小心氫氣放出)，再用濃氨水中和。然后濃縮，剩余物溶于水，用氨水堿化后，再用甲苯提取。提取液水洗后，再用2mol/L鹽酸(3×500m1)提取。鹽酸提取液合并，用甲苯洗，再用氨水堿化。用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液減壓濃縮，剩余物溶于乙醚，加入氯化氫-乙醚溶液。過濾，干燥得40g鹽酸馬布特羅，收率50%，熔點205～207℃。$S001$S |