背景及概述^[1-2]

細胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）是主要分布于肝微粒體的藥物主要代謝酶，參與脂肪酸、類花生四烯酸等多種內(nèi)源性物質(zhì)及藥物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代謝，其主要包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等，參與70%~80%臨床常用藥物的代謝。CYP450含量和活性影響藥物在體內(nèi)的代謝消除，其個體差異是導(dǎo)致藥物效應(yīng)差異的主要原因。體內(nèi)研究多通過CYP450探針藥物的體內(nèi)藥動學(xué)來反映代謝情況，即將藥動學(xué)的個體差異歸因于藥物代謝差異，如CYP450基因多態(tài)性影響藥物代謝的結(jié)論多由此獲得。但體內(nèi)藥動學(xué)除受代謝影響外，亦受吸收、分布和排泄過程的影響。體外研究多停留在肝微粒體、肝細胞、重組酶等代謝體系中。由于標本數(shù)量所限，肝微粒體研究難以涉及CYP450代謝活性的個體差異及影響因素，重組酶難以反映肝臟的實際狀況。

相關(guān)研究^[3]

有研究采用Cocktail探針藥物法探討氟尼辛葡甲銨對豬肝CYP450酶是否具有誘導(dǎo)或抑制作用。將12頭健康豬隨機均分為2組，公母各半。試驗組每天肌肉注射氟尼辛葡甲銨1次（11mg/kg），對照組給予相同體積的生理鹽水，連續(xù)給藥10d。通過HPLC檢測探針藥物的代謝率，來評價各組CYP450水平。結(jié)果顯示，試驗組的氨苯砜代謝減慢，t1/2延長；而氯唑沙宗代謝加快，t1/2縮短。這說明氟尼辛葡甲銨對豬CYP3A4具有抑制作用，而對CYP2E1存在誘導(dǎo)效應(yīng)。

此外，還有實驗研究了幾種臨床常用藥物對豬肝微粒體細胞色素P450酶系的影響。紅霉素、環(huán)丙沙星、地塞米松和乙醇，按5倍治療劑量進行肌肉注射每天1次，連續(xù)給藥10d。差速離心法制備豬肝微粒體，Bradford法測定蛋白濃度，分光光度法檢測6種肝細胞色素P450酶含量及活性。結(jié)果表明，4種藥物除環(huán)丙沙星外，均對P450酶的總活性產(chǎn)生顯著影響(P<0.05)，同時地塞米松組的微粒體蛋白含量和紅霉素-N-脫甲基酶活性，乙醇組的苯胺-4-羥化酶活性和紅霉素組的紅霉素-N-脫甲基酶活性，與對照組相比均差異顯著(P<0.05)。說明環(huán)丙沙星和紅霉素對豬肝細胞色素P450酶系有選擇性抑制作用，而地塞米松和乙醇對其起選擇性誘導(dǎo)作用。

主要參考資料

[1]人肝人肝細胞CYP450酶含量與活性研究進展

[2] 幾種臨床常用藥物對豬肝細胞色素P450酶系的影響

[3] 探針藥物法評價氟尼辛葡甲銨對豬肝CYP450 酶的影響