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猴肝細(xì)胞CYP450酶的相關(guān)研究

2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1]

細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)是主要分布于肝微粒體的藥物主要代謝酶,參與脂肪酸、類(lèi)花生四烯酸等多種內(nèi)源性物質(zhì)及藥物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代謝,其主要包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等,參與70%~80%臨床常用藥物的代謝。CYP450含量和活性影響藥物在體內(nèi)的代謝消除,其個(gè)體差異是導(dǎo)致藥物效應(yīng)差異的主要原因。體內(nèi)研究多通過(guò)CYP450探針?biāo)幬锏捏w內(nèi)藥動(dòng)學(xué)來(lái)反映代謝情況,即將藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異歸因于藥物代謝差異,如CYP450基因多態(tài)性影響藥物代謝的結(jié)論多由此獲得。但體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)除受代謝影響外,亦受吸收、分布和排泄過(guò)程的影響。體外研究多停留在肝微粒體、肝細(xì)胞、重組酶等代謝體系中。由于標(biāo)本數(shù)量所限,肝微粒體研究難以涉及CYP450代謝活性的個(gè)體差異及影響因素,重組酶難以反映肝臟的實(shí)際狀況。

相關(guān)研究[1]

有研究比較齊墩果酸在人和其他種屬肝微粒體CYP450酶中的代謝差異。方法采用基于多重質(zhì)量虧損(Multiplemassdefectfilter,MMDF)的四極桿-靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜色譜聯(lián)用儀,分析齊墩果酸經(jīng)人及昆明小鼠、C57小鼠、SD大鼠、豬、牛、羊、兔肝CYP450酶、猴肝細(xì)胞CYP450酶肝微粒體體外代謝的產(chǎn)物及種屬差異。利用與CYP450各亞型酶的特異性抑制劑共孵育,對(duì)比不同種屬參與齊墩果酸特征性代謝產(chǎn)物M-469的主要代謝亞型酶。結(jié)果齊墩果酸不同種屬的肝微粒體體外代謝存在明顯差異。齊墩果酸特征性代謝產(chǎn)物M-469,在昆明小鼠的肝微粒體中生成最多,其次是C57小鼠、SD大鼠、人、豬、兔肝CYP450酶、猴肝細(xì)胞CYP450酶,而牛、羊體外不生成此產(chǎn)物。在人肝微粒體CYP450酶中,CYP3A4是齊墩果酸特征性代謝產(chǎn)物M-469的主要代謝酶。昆明小鼠CYP450酶中,CYP3A、CYP2E1參與了此代謝產(chǎn)物的生成。因此齊墩果酸在人和不同種屬肝微粒體CYP450代謝如兔肝CYP450酶中存在差異。

主要參考資料

[1] 人肝人肝細(xì)胞CYP450酶含量與活性研究進(jìn)展

[2] 齊墩果酸在人及其他種屬肝微粒體CYP450中代謝的差異研究

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