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SAG(Hedgehog/Smoothened激動(dòng)劑)

2020/3/16 7:13:28

背景[1-7]

SAG(Hedgehog/Smoothened激動(dòng)劑)是一種有效的Smo receptor激動(dòng)劑,能夠活化Hedgehog信號(hào)通路,Kd值為59 nM。Sonic hedgehog信號(hào)通路在發(fā)育過程中很重要,例如背腹神經(jīng)管模式,神經(jīng)干細(xì)胞增殖以及神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞存活。Shh還涉及成體海馬神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)。

最近,Shh通路的非肽基Smoothened激活劑已被確定。這項(xiàng)研究的目的是調(diào)查氯苯并噻吩分子,Smo激動(dòng)劑(SAG),已被證明可以激活Shh信號(hào)通路,在神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元存活的體外和體內(nèi)模型的影響。

體外實(shí)驗(yàn)顯示SAG誘導(dǎo)Gli1 mRNA的表達(dá)增加,Shh信號(hào)的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)和介質(zhì)。體外實(shí)驗(yàn)還表明,低納摩爾濃度的SAG誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)前體的增殖,而不影響新生細(xì)胞的分化模式。與Shh相反,SAG不會(huì)在神經(jīng)元培養(yǎng)中誘導(dǎo)神經(jīng)毒性。SAG和Shh處理也促進(jìn)了新生神經(jīng)細(xì)胞在腦室內(nèi)給予成年大鼠后在齒狀回中的存活。SAG和類似化合物代表有吸引力的分子,將被開發(fā)用于治療疾病,其中刺激新神經(jīng)細(xì)胞的生成和存活將是有益的。SAG在Hh途徑中的Ptch1下游起作用,并抵消Smo的環(huán)巴胺抑制。

SAH誘導(dǎo)SHI-LIT2細(xì)胞中螢火蟲熒光素酶的表達(dá),EC50為3 nm,然后抑制在較高濃度下的表達(dá)。在表達(dá)SCO-1細(xì)胞的SMO中,SAG產(chǎn)生SAG/SMO復(fù)合物的表觀解離常數(shù)(Kd)為59 nm。Survivin和Purimin Valle對(duì)Shh/PTC1下游SMO功能的影響。在CD-1小鼠中,單獨(dú)使用SAG(1.0 mM)或NELL-1(600μg/ml)可以在4周和8周時(shí)增加骨形成,但兩種成分組合后(SAG+NELL-1)的骨形成明顯增加。這兩種化合物的組合顯示出新骨形成的顯著增加,伴隨著缺陷血管形成的增加。SAG(15,17或20mg/kg,i.p.)主要誘導(dǎo)軸前多指畸形。

最高的SAG劑量在大約有效。80%的胚胎和增加Gli1和Gli2 mRNA在肢芽中的表達(dá),其中Gli1 mRNA是最高的。Hedgehog-Smoothened(Hh-SMO)信號(hào)通路是一條高度保守并且在胚胎發(fā)育時(shí)期起關(guān)鍵作用的信號(hào)通路。在正常人體內(nèi),組織Hh配體表達(dá)關(guān)閉,PTCH與SMO結(jié)合抑制SMO的活性,導(dǎo)致該通路通常處于關(guān)閉狀態(tài)。多項(xiàng)研究表明,Hh-SMO信號(hào)通路在多種腫瘤中重新激活,如皮膚基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、胰腺癌等。因此,阻斷腫瘤細(xì)胞中的Hh-SMO信號(hào)通路將是人類治療腫瘤的一個(gè)新的有效手段。

應(yīng)用[8][9]

SAG(Hedgehog/Smoothened激動(dòng)劑)可用于研究Smoothened信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖與凋亡的影響:

在胚胎發(fā)育、組織分化過程中起調(diào)控作用的信號(hào)通路同樣在腫瘤發(fā)生的過程中發(fā)揮著重要的作用,其中包括EGFR信號(hào)通路、TGF—β信號(hào)通路、Sonic hedgehog信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路等在動(dòng)物發(fā)育中起重要作用的信號(hào)通路,都在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了突變。“控制脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育的信號(hào)通路可能與人類腫瘤的發(fā)生有關(guān)”這一觀點(diǎn)的提出,為腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究提供了新的方向。

Sonic hedgehog信號(hào)通路是人類胚胎發(fā)育過程中調(diào)控細(xì)胞增殖和組織分化的重要信號(hào)通路。Sonic hedgehog信號(hào)通路主要由分泌型信號(hào)糖蛋白Sonichedgehog(Shh)配體、跨膜蛋白受體patched(Ptc)和另一跨膜蛋白smoothened(Smo)組成的復(fù)合物,以及下游轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白(Gli1、Gli2、Gli3)組成。

近年來,研究發(fā)現(xiàn)人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展與Sonic hedgehog信號(hào)通路的異常激活密切相關(guān)。如在基底細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、髓母細(xì)胞瘤、胃癌、食道癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌等腫瘤中均可發(fā)現(xiàn)Sonic hedgehog信號(hào)通路關(guān)鍵成員的突變或異常表達(dá)。同樣在結(jié)直腸癌組織中也發(fā)現(xiàn)了Sonic hedgehog信號(hào)通路的關(guān)鍵成員Shh、Ptc的高表達(dá),體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提示外源性Shh能促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖,而抗Shh抗體能抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖。

參考文獻(xiàn)

[1]Sonic Hedgehog–dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer[J].Richard Douard,Stéphane Moutereau,Pascal Pernet,Mihelaiti Chimingqi,Yves Allory,Philippe Manivet,Marc Conti,Michel Vaubourdolle,Paul-Henri Cugnenc,Sylvain Loric.Surgery.2006(5)

[2]Two Sides of the Same Coin:Wnt Signaling in Neurodegeneration and Neuro-Oncology[J].A.Caricasole,A.Bakker,A.Copani,F.Nicoletti,G.Gaviraghi,G.C.Terstappen.Bioscience Reports.2005(5-6)

[3]Hedgehog Signalling in Prostate Regeneration,Neoplasia and Metastasis[J].Patrick C.Walsh.The Journal of Urology.2005(4)

[4]Expression of Sonic hedgehog pathway genes is altered in colonic neoplasia[J].AncaOniscu,Roberta MJames,Robert GMorris,ScottBader,Roger DGMalcomson,David JHarrison.J.Pathol..2004(4)

[5]Hedgehog signalling in colorectal tumour cells:Induction of apoptosis with cyclopamine treatment[J].DavidQualtrough,AndreaBuda,WilliamGaffield,Ann C.Williams,ChristosParaskeva.Int.J.Cancer.2004(6)

[6]Wnt Proteins in Mammary Development and Cancer[J].Keith R.Brennan,Anthony M.C.Brown.Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia.2004(2)

[7]Notch and cancer:Best to avoid the ups and downs[J].Ivan Maillard,Warren S Pear.Cancer Cell.2003(3)

[8]Hedgehog signal transduction:recent findings[J].Kent Nybakken,Norbert Perrimon.Current Opinion in Genetics&Development.2002(5)

[9]朱達(dá)堅(jiān).Smoothened(Smo)siRNA對(duì)結(jié)腸腺癌Lovo細(xì)胞Smo基因表達(dá)及細(xì)胞增殖與凋亡的影響[D].南方醫(yī)科大學(xué),2008.

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