dBET1是一種由 BRD4 抑制劑JQ1衍生物通過 linker 產(chǎn)生的蛋白水解靶向嵌合體，常溫常壓下為氮黃色固體粉末，具有較強(qiáng)的吸濕性，它不溶于水和低極性醚類有機(jī)溶劑但是可溶于強(qiáng)極性有機(jī)溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。dBET1是由Cereblon 配體和BRD4配體相連的PROTAC，其EC50值為 430 nM，它可誘導(dǎo) BRD4 降解，在生物化學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)研究領(lǐng)域中有較好的應(yīng)用。

圖1 dBET1的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

生物活性

在24小時(shí)內(nèi)dBET1對(duì)MV4-11細(xì)胞增殖產(chǎn)生了強(qiáng)大且卓越的抑制效果（通過ATP含量測(cè)量，IC50 = 0.14 μM，與JQ1的IC50 = 1.1 μM相比），dBET1與BRD4 RNA沉默在此及其他MLL-重排白血病模型中報(bào)告的顯著抑制效果一致。含溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4 (BRD4) 是溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域 (BET) 蛋白家族的成員，在調(diào)節(jié)與中風(fēng)發(fā)展和進(jìn)展密切相關(guān)的炎癥和氧化應(yīng)激方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此，BRD4 阻斷引起了對(duì)包括中風(fēng)在內(nèi)的相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的越來越多的興趣。

科學(xué)研究

dBET1通過蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 策略是一種新穎有效的 BRD4 降解劑。研究人員假設(shè)dBET1通過減少炎癥和氧化應(yīng)激并保持血腦屏障 (BBB) 的完整性來保護(hù)短暫性局灶性缺血性中風(fēng)小鼠模型中的腦損傷和神經(jīng)功能缺損。卒中發(fā)作后 4 小時(shí)開始的缺血后dBET1治療顯著改善了嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損并減少了卒中后 48 小時(shí)的梗死體積。dBET1顯著減少中風(fēng)后的炎癥和氧化應(yīng)激，這表現(xiàn)為多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，以及氧化損傷標(biāo)志物 4-羥基壬烯醛 (4-HNE)和 gp91phox 以及抗氧化蛋白 SOD2 和 GPx1。同時(shí)，dBET1治療顯著減弱了中風(fēng)引起的 BBB 破壞、MMP-9 水平升高、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和 ICAM-1 增加。缺血后的dBET1給藥也減弱了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中缺血誘導(dǎo)的反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生。這些研究結(jié)果表明，dBET1降解BRD4 可改善急性卒中結(jié)果，這與減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激以及保持 BBB 完整性有關(guān)。這項(xiàng)研究確定了 BET 蛋白在導(dǎo)致缺血性腦損傷的機(jī)制中的新作用，可用于開發(fā)新的療法。[1]

儲(chǔ)存條件

dBET1具有特殊的生理活性，儲(chǔ)存條件對(duì)它的化學(xué)穩(wěn)定性具有顯著的影響。當(dāng)它為固體狀態(tài)下可在負(fù)20度的條件下保存大約3年。dBET1溶解于溶劑中時(shí)可在負(fù)80度下保存大約一年。

參考文獻(xiàn)

[1] Liu, L., J. Neuroinflammation 2022, 19,168.