背景技術(shù)

雙氯芬酸是一種強效非甾體類抗炎藥，多年來，我國非甾體抗炎藥物在風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥中一直占據(jù)主導(dǎo)地位，其銷售額遠遠高于其他類藥物，雙氯芬酸在解熱鎮(zhèn)痛感冒用藥中的用量非常大，已廣泛應(yīng)用于各種急性疼痛的治療，如急性外傷性疼痛、手術(shù)后疼痛、耳鼻喉及口腔科疼痛、婦產(chǎn)科疼痛等，其療效和安全性得到醫(yī)學(xué)界認可。綜合國內(nèi)、外文獻報道，2,6-二氯-N-苯基苯胺(化合物II)是合成雙氯芬酸鋅的關(guān)鍵中間體，文獻報道合成2,6-二氯-N-苯基苯胺歸納起來主要有三種合成路線，即：溴苯路線、環(huán)己酮路線和2,6-二氯苯酚路線。

溴苯路線中均采用銅粉或銅離子為催化劑，由于銅的存在，導(dǎo)致氯-溴鹵原子發(fā)生某種程度的互換，從而使2,6-二氯-N-苯基苯胺(化合物III)被溴代物雜質(zhì)污染，因為溴代物幾乎不可能除去，所以如果用它制備醫(yī)藥產(chǎn)品將是非常有害的。而且該路線采用的原料價格較貴，反應(yīng)收率較低，生產(chǎn)成本較高,三廢處理又困難。環(huán)已酮路線中以環(huán)已酮為起始原料，雖然可以制得純度較高的2,6-二氯-N-苯基苯胺，但是工藝復(fù)雜，污染嚴重，三廢處理困難。

制備方法

1)2-(2,6-二氯苯氧) -N-苯乙酰胺)的制備

將苯胺(100g,1.07mol)、苯(626.5g,8.02mol)置干燥四口瓶中，于20℃攪拌下，將氯乙酰氯(122g,1.08mol)滴入反應(yīng)液中，回流反應(yīng)3小時，再向反應(yīng)液中補苯(127g,1.63mol)，攪拌下依次加入催化劑(PEG-400)19g，2,6-二氯苯酚(175g,1.07mol)，碳酸鈉(78g,0.74mol)，慢升溫至80℃左右保溫反應(yīng)24小時得醚化反應(yīng)液，于冰水浴中冷卻結(jié)晶，抽濾，干燥得淡黃色固體289.1g 2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺，收率91%。

2)2,6-二氯-N-苯基苯胺(化合物III)的制備

將化合物II(272g,0.92mol)，甲苯(800g,8.7mol)置干燥四口瓶中，加熱至90℃，在攪拌情況下分三次加入氫氧化鈉，每次加入14.8g(0.37mol)。然后回流反應(yīng)3小時，再降溫至80℃以下，向反應(yīng)瓶中加入184mL蒸餾水，升溫至90℃保溫攪拌1小時，將反應(yīng)液移入分液漏斗，分去下層堿水。再向反應(yīng)液中加入46mL水和28mL鹽酸，分去酸水，將反應(yīng)液移入蒸餾瓶中，減壓蒸餾，蒸除甲苯得淡黃色固體203.4g 2,6-二氯-N-苯基苯胺，收率93%，Mp:50~52℃。

參考文獻

[1]吉林大學(xué),遼源市銀鷹制藥有限責(zé)任公司. 一種雙氯芬酸鋅的合成方法:CN201710247794.5[P]. 2017-06-30.