背景及概述^[1]

甲氨喋呤(MTX)屬抗葉酸代謝藥物，能抑制體液免疫反應(yīng)，因可影響葉酸還原酶，使嘌呤和嘧啶核甙酸的生物合成發(fā)生障礙，導(dǎo)致DNA缺乏，使免疫母細(xì)胞不能產(chǎn)生小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，因而抑制遲發(fā)超敏反應(yīng)和體液抗體的產(chǎn)生，在抑制免疫所需的劑量下無(wú)明顯抗炎作用。主要適用于急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部腫瘤、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤(rùn)、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、自體免疫病。

 2，4二氨基6溴甲基蝶啶是合成甲氨喋呤的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn)及專利報(bào)道多以雙乙烯酮為原料，經(jīng)過(guò)與溴加成、重氮化，然后與2，4，5，6四氨基嘧啶硫酸鹽環(huán)合制備。該路線繁瑣，收率較低。且原料雙乙烯酮為劇毒品，相關(guān)反應(yīng)需在低溫下用大量二氯甲烷做溶劑，難以放大，最終所得產(chǎn)物純度只有65％左右。 

制備 ^[1-2]

一種制備2，4二氨基6溴甲基蝶啶的方法，用1，3二羥基丙酮與2，4，5，6四氨基嘧啶鹽酸鹽在酸性分子篩催化下環(huán)合直接一步得到純度較高的2，4二氨基6羥甲基蝶啶。反應(yīng)完畢后直接過(guò)濾即可得到產(chǎn)物，操作工藝簡(jiǎn)單，成本較低。技術(shù)方案為，一種改良的2，4二氨基6溴甲基蝶啶的制備，所述反應(yīng)以2，4，5，6四氨基嘧啶鹽酸鹽為原料，酸性4A分子篩為催化劑，在氧氣存在條件下和1，3二羥基丙酮反應(yīng)生成2，4二氨基6羥甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到產(chǎn)物2，4二氨基6溴甲基蝶啶。該反應(yīng)包括以下步驟： 

(1)以甲醇和水為溶劑，2，4，5，6四氨基嘧啶鹽酸鹽與1，3二羥基丙酮在酸性分子篩和氧氣存在下環(huán)合生成2，4二氨基6羥甲基蝶啶； 

(2)以四氯化碳為溶劑，低溫下以NBS和三苯基膦為溴代試劑，得到2，4二氨基6溴甲基蝶啶粗品； 

(3)水和DMF混合溶劑重結(jié)晶得到含量98％以上的2，4二氨基6羥甲基蝶啶。 

主要參考資料

[1] CN201210374747.4 一種2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制備方法