背景技術(shù)

N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)是合成重酒石酸利斯的明的關(guān)鍵中間體。重酒石酸利斯的明是中樞選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，1997年首 次在瑞士上市，用于治療阿爾茨海默癡呆癥，是目前臨床上治療老年癡呆癥的重要藥物之一。由于化合物I尚無商品出售，文獻是以N-甲基乙胺(V)為原料，與光氣反應(yīng)制得。由于光氣揮發(fā)性大且毒性強，需要使用特殊的安全裝置，不適合工業(yè)規(guī)模制備。因此，以三光氣(固體光氣)替代光氣成功合成了N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)，并改進和優(yōu)化了其關(guān)鍵中間體N-甲基乙胺的合成方法。

合成方法

1、N-苯亞甲基乙胺(Ⅱ)的制備

在干燥反應(yīng)瓶中加入62.3ml(0.735mol)65％的乙胺水溶液，置冰鹽浴中冷卻0℃~5℃。在氮氣保護下，滴 入65g(0.613mol)苯甲醛，滴畢，室溫攪拌反應(yīng)1h后，將反應(yīng)液置分液漏斗中，分出有機層，水層用50ml乙酸乙酯萃取，合并有機層與乙酸乙酯層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得79.36g的無色澄明液體，收率97.2％(文獻80％~89％)。無需純化即可用于下步甲基化反應(yīng)。

2、N-甲基乙基胺(V)的制備

將79.36g (0.596mol)N-苯亞甲基乙胺粗品加入反應(yīng)瓶中，升溫至70℃~80℃，滴加69.7ml(0.735mol)硫酸二甲酯，控制反應(yīng)液溫度65℃~70℃，滴畢，70℃保溫攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入80ml去離子水，升溫回流攪拌反應(yīng)0.5h；冷卻至室溫后，將 反應(yīng)液置分液漏斗中，分出水層，水蒸汽蒸餾除去苯甲醛，剩余水溶液在冰鹽浴冷卻下用30％NaOH溶液調(diào)pH>12，然后逐漸升溫蒸餾，收集65℃以下餾 分，所得餾分用粒狀KOH干燥過夜，過濾，常壓蒸餾，收集32℃~35℃餾份，得30g化合物V的無色澄明液體，收率85.3％(文獻34℃~35℃，收率 83％)。取少量V滴入適量的飽和氯化氫乙醚溶液中，過濾析出的N-甲基乙基胺鹽酸鹽，供結(jié)構(gòu)確證用。

3、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)的制備 

向裝有溫度計、干燥管的三頸瓶中，加入120ml甲苯，分批加入44.5g(0.15mol)三光氣，室溫攪拌10min，將反應(yīng)瓶置冰鹽浴中冷卻至0℃，滴入52.9 ml(0.38mol)三乙胺，反應(yīng)放熱，控制反應(yīng)溫度0℃～5℃，約25min滴畢；然后滴加29.07ml(0.34mol) V溶于30ml甲苯的溶液，控制反應(yīng)溫度0℃~5℃， 滴畢，0℃~5℃保溫攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾餅用25ml甲苯洗滌，濾液及洗液合并，減壓蒸餾，收集95℃~96℃/6.0kPa餾分，得20.89g無色澄明液體N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)，收率68.8％(文獻88℃~89℃/40 mmHg，收率65.94％)。

參考文獻

[1]李梅,周鳴強,鄧勇. N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的簡便合成[J]. 華西藥學雜志,2008,23(5):526-527.