背景技術

甲氫睪酮(CAS：1424?00?6，別名：美睪酮、雄甾烷醇酮)在市場上是最古老的一種蛋白同化雄性類固醇。用于治療男性性腺功能減退及精子減少性不育癥。現(xiàn)有的美睪酮制備方法主要路線有兩條，條路線為：ADD(雄二烯二酮)經過7步合成反應生成甲氫睪酮。該路線存在的問題在于，ADD系以4AD(雄烯二酮)經過發(fā)酵后在1 ,2位形成雙鍵得到，導致ADD的成本就較高，從而影響了整條路線的工藝經濟性，此外1，2位環(huán)氧以及開環(huán)反應存在一定危險性且收率都不太理想，因此整體經濟性不高。第二條路線以表雄酮為原料，再經過氧化、醚化還原水解、上脫溴、格氏后精制生成甲氫睪酮。該路線中，作為原料的表雄酮同樣可以由4AD合成制備，氧化反應中更多的是使用鉻酐或者雙氧水等作為氧化劑。但是鉻酐或者雙氧水都有較大得危險性，前者容易造成環(huán)境污染，后者爆炸風險較高。醚化還原酸解反應中，傳統(tǒng)工藝是醚化反應終止后，先進行濃縮甲醇，后在固液分離，但是醚化物穩(wěn)定性不好，容易分解，必須盡快投入下一步還原反應， 因此采用分步合成的方式會產生中間過程脫溶時物料損失，母液增多等問題。在上、脫溴反應中，經過研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術中存在反應不完全的問題，大約10％的原料無法發(fā)反應完全從而影響了產品的總收率?；诂F(xiàn)有技術中存在的上述諸多問題，對以表雄酮為起始原料的甲氫睪酮制備方法進行進一步改進以提高反應總收率成為現(xiàn)有技術中亟待解決的問題。

制備方法

1)氧化反應：將化合物I溶于二氯甲烷，加入碳酸氫鈉水溶液，降溫至20℃~5℃，滴加次氯酸鈉溶液，加入時間控制在1～1.5h，滴畢于20℃~25℃保溫反應至反應完全，靜置分層，濃縮有機相至無二氯甲烷餾出液，加水水析，降溫至10～15℃，離心、水洗至中性，甩干，65℃~70℃干燥，得化合物II； 

2)醚化還原水解反應：將化合物II溶于甲醇，控制溫度至20℃~25℃，加入對甲苯磺酸反應至完全得到化合物III，反應體系中直接加入氫氧化鈉水溶液中和至pH7~8，再緩慢加入固體硼氫化鉀于30 ℃~35℃保溫反應至反應完全，然后加入鹽酸溶液，溫度控制在30℃~35℃反應3小時，得到化合物IV，反應完全后，減壓濃縮甲醇至無餾出液，加水水析、降溫、過濾、水洗，分離、干燥得到化合物V； 

3)上脫溴反應：將化合物V和鹽酸乙醇加入二氯甲烷溶解、降溫、控溫10℃~15℃下加入溴素，15℃~20℃保溫反應2小時，后升溫至25℃~30℃保溫反應2小時至反應完全；加入碳酸氫鈉水溶液中和，分層后有機層濃縮二氯甲烷至干得化合物VI，再向反應器中直接加入DMF溶解化合物VI，加入碳酸鋰和溴化鋰，攪拌加熱至80℃~85℃反應至完全，加水降溫20℃~25℃析晶，過濾，水洗至中性，分離、60℃~65℃干燥得化合物VII； 

4)格氏反應：將化合物VII加入四氫呋喃中，降溫至0℃~5℃，加入氯化亞銅，于0℃~5℃緩慢加入甲基氯化鎂，滴畢，于5℃~10℃保溫反應至反應完全后，于20℃以下緩慢加入質量百分比 5％~10％的稀鹽酸分解并中和多余的格式試劑，加畢，濃縮至無四氫呋喃餾出液，加水降溫至20℃以下，抽濾，水洗至中性，甩干，干燥溫度60~65℃，干燥得美睪酮粗品； 

5)精制將甲氫睪酮粗品溶于丙酮，加入活性炭，回流脫色30~45min，過濾除去活性炭，濃縮至糊狀降溫至?2~?5℃待析晶完全后抽濾，以低于10℃冰丙酮淋洗，抽干、濾餅于60℃~65℃干燥得精制甲氫睪酮。

參考文獻

［1］江西君業(yè)生物制藥有限公司. 一種美睪酮的制備方法:CN202111635894.8[P]. 2022-04-26.