霉酚酸酯發(fā)現的歷史很久遠。1896 年從青霉菌培養(yǎng)基里分離出了一個可以抑制真菌繁殖的物質，清除了它就可以讓青霉菌自然增長。但該物質的具體化學結構一直到 1952 年才被弄清楚，此后在 1969 年實現了人工化學合成。
然而霉酚酸酯難溶于水，很難在胃腸道被人吸收。為了解決這個問題，藥物化學專家們幾經努力，通過合成霉酚酸酯跟嗎啉乙醇，組成了嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）。
這樣相對容易被口服吸收，然后在肝臟重新分解為霉酚酸酯來治療疾病。經歷這番波折，嗎替麥考酚酯于 1995 年正式在世界上市，并于 1997 年在中國上市。
圖 1 青霉菌培養(yǎng)基里分離出霉酚酸酯
嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯）是一個抗代謝藥物，不僅可以讓 B 細胞產生抗體的能力下降，而且還有一個遠期心血管保護機制：抑制血管平滑肌增殖。這可能導致它不能被孕婦使用，但也因此可以很好的保護心血管、保護腎臟組織，減少動脈粥樣硬化風險等等。
必須提醒的是，對于部分因先天性抗體缺陷而后繼發(fā)了紅斑狼瘡的病人，若使用嗎替麥考酚酯治療，會由于它抑制 B 細胞產生抗體，而導致病人的抵抗力進一步急劇下降，從而帶來嚴重的感染。
這可能是國內不少醫(yī)生發(fā)現嗎替麥考酚酯帶來嚴重感染的原因。正由于這樣的嚴重感染病人的出現，很多醫(yī)生在使用嗎替麥考酚酯時劑量不足，而這種劑量不足卻導致一些本可以受益的病友沒有得到充足劑量而療效欠佳。
1997 年，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院成功使用嗎替麥考酚酯治療了 1 例重癥的頑固性紅斑狼瘡病友。該病例在東北某醫(yī)院治療時使用了環(huán)磷酰胺沖擊、硫唑嘌呤口服等治療方法，但患者并發(fā)感染，血肌酐上升進入腎衰，情況危殆。
南京軍區(qū)南京總醫(yī)院考慮到患者嚴重感染，停用了所有免疫抑制劑，激素減量到 10 mg 每天，并積極抗菌治療，但效果不顯。經驗性考慮存在結核感染，在沒有化學檢驗支持下（當年技術有限）果斷予以抗結核治療，而后患者體溫逐漸正常。
同時患者尿量明顯減少，考慮存在腎功能衰竭而予以床旁血液凈化支持。在這樣危急時刻仍堅定得予以了腎臟穿刺檢查，從而證實患者不但有感染（合并結核感染），還有狼瘡腎炎活動。
在患者抗感染、抗結核治療后體溫正常后，南總醫(yī)院果斷予以嗎替麥考酚酯 1.5 g 每天口服，潑尼松 30 mg 每天。經上述治療 6 周后患者尿量逐漸增加到 1500 ml 以上，血肌酐顯著下降，從而擺脫血液凈化支持治療。追蹤 8 年以上患者情況穩(wěn)定好轉。
嗎替麥考酚酯治療的成功經驗鼓舞了當時中國醫(yī)學界。南總醫(yī)院在 2000 年發(fā)表了單中心的嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）與環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）對比治療紅斑狼瘡效果的報告。對一些重癥的狼瘡腎炎患者，采用環(huán)磷酰胺的「一月一次大劑量注射」對比口服嗎替麥考酚酯，共治療 6 個月。
其結果是：尿蛋白及尿 RBC 減少超過基礎值的 50% 者，MMF 組分別占 69.6% 及 91.3%；CYC 組分別為 47.8% 和 65.2%。尿蛋白轉陰和血尿消失率 MMF 組分別為 34.8%、43.5%；CYC 組則分別為 21.7% 和 39.1%。做腎臟活檢對比，MMF 也遠遠優(yōu)于 CYC。
2002 年，中國解放軍總醫(yī)院、北京協和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院聯合發(fā)表了多中心的前瞻性隨機對照試驗報告。該實驗仍觀察 6 個月。MMF 1.0-1.5 g 誘導口服 3 個月后減量維持 3 個月。而 CYC 是每 2 周注射 0.6 g，共 6 個月。
其結果是：MMF 略微優(yōu)于環(huán)磷酰胺，但統(tǒng)計學上認為沒有明顯差異。
這兩個試驗的差別在于：
1. 南總的 MMF 劑量（1.5-2.0 g）比北京的多中心劑量大（1.0-1.5 g）。
2. 南總患者有腎臟病理結果，北京的多中心沒有。
3. 南總的環(huán)磷酰胺是每個月一次，而北京的是每 2 周一次。
實際上在 2001 年，世界著名的《新英格蘭》雜志發(fā)表了「香港-廣州」試驗。該實驗持續(xù)了 12 個月。一邊是環(huán)磷酰胺口服 6 個月后繼續(xù) 6 個月硫唑嘌呤口服，另一邊是口服嗎替麥考酚酯 12 個月。其結果是兩者療效沒差別，但嗎替麥考酚酯組的副反應更少。
綜合上述試驗以及目前的共識，環(huán)磷酰胺即便療效不亞于 MMF，但其性腺損傷風險是遠遠超過 MMF。尤其是在中國，環(huán)磷酰胺的「一月一次大劑量注射」方案是明確劣于口服 MMF！而環(huán)磷酰胺的「一次低劑量但高密度給藥」的性腺損傷等副反應更加突出。