背景及概述[1][2]
腸易激綜合征( irritable bowel syndrome，IBS) 為臨床常見胃腸功能性病變，以腹痛、腹脹為特征表現(xiàn)，且可伴有排便習(xí)慣改變，但尚無可靠的形態(tài)學(xué)、生化學(xué)證據(jù)可對(duì)癥狀作出解釋。該病尚缺乏特異性治療手段，因遷延不愈、反復(fù)發(fā)作，給患者造成極大痛苦，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。
IBS 發(fā)病機(jī)制尚未明確，胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟敏感性增高被認(rèn)為是其病理生理基礎(chǔ)，而造成這種改變具體機(jī)制尚不清晰。相關(guān)研究表明，腸道微生態(tài)失衡、腸道屏障功能受損與IBS 密切相關(guān)。IBS 病理生理機(jī)制仍不清晰，目前研究認(rèn)為，腸道運(yùn)動(dòng)功能失常、內(nèi)臟高敏感性、菌群失調(diào)、遺傳因素、飲食習(xí)慣、精神狀態(tài)等可能與其發(fā)生有關(guān)。
臨床治療IBS 以緩解患者各類癥狀為主，多按患者發(fā)病特點(diǎn)，實(shí)施個(gè)體化治療，常用藥物主要有解痙劑、促胃腸動(dòng)力藥、止瀉藥物、益生菌、抗抑郁藥等。尤其是解痙劑，在改善患者腹痛、腹脹等癥狀上有著廣泛運(yùn)用。選擇性鈣通道阻滯劑( SCCB)是常見解痙劑，早在二十世紀(jì)七十年代便被運(yùn)用于IBS 治療，經(jīng)過不斷臨床研究驗(yàn)證，已成為IBS 常規(guī)治療藥物。
奧替溴銨(otiloniumbromide)化學(xué)名為N，N-二乙基-N-甲基-2-{[ 4-[ 2-(正辛氧基)苯甲酰胺基]苯甲酰氧基] }乙基溴化銨，由意大利美納里尼公司研制、開發(fā)，國(guó)產(chǎn)奧替溴銨原料及其片劑于2006年6月批準(zhǔn)上市。本品具有抑制腸道平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流、拮抗毒覃堿受體和速激肽NK2 受體的作用，對(duì)消化道平滑肌具有較高的選擇性和強(qiáng)烈的解痙作用。臨床上作為一種特異性的腸道平滑肌解痙劑，廣泛用于腸易激綜合征(IBS)的治療。
規(guī)格[3]
片劑：40mg。
用法用量[3]
口服，一次40mg，一日2～3次。
應(yīng)用[2-3]
用于緩解胃腸道痙攣和運(yùn)動(dòng)功能障礙(腸易激綜合征，胃炎，胃十二指腸炎，腸炎，食管病變)。也可用于內(nèi)窺鏡檢查前準(zhǔn)備(食管-胃-十二指腸鏡，結(jié)腸鏡，直腸鏡等)。
研究表明，奧替溴銨是一種安全有效IBS 治療手段，奧替溴銨可于短期內(nèi)減輕IBS 患者腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，提高患者整體滿意度，且安全性良好，奧替溴銨可有效促進(jìn)IBS 臨床癥狀緩解，改善患者睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量，且安全性較高。有實(shí)驗(yàn)研究了奧替溴銨對(duì)腸易激綜合征患者腸道微生態(tài)和腸道屏障功能的影響，結(jié)果顯示治療后，觀察組較對(duì)照組大腸桿菌、糞腸球菌數(shù)明顯減少，雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量明顯增加，表明奧替溴銨可有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡。
DAO、D-乳酸、ET 為評(píng)價(jià)腸道屏障功能重要指標(biāo)。DAO 多分布于小腸黏膜絨毛，其水平可反應(yīng)黏膜結(jié)構(gòu)及功能；D-乳酸由腸道細(xì)菌所代謝，正常情況下血清D-乳酸水平很低；ET 由腸道G-分泌，對(duì)腸黏膜有破壞作用；IBS 患者腸道黏膜損ETDAO、D-乳酸大量釋放入血，導(dǎo)致血清上述物質(zhì)水平異常升高，故監(jiān)測(cè)ET、DAO、D-乳酸水平可有效評(píng)價(jià)腸道功能損傷情況。
研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組較對(duì)照組ET、DAO、D-乳酸水平均明顯降低，表明奧替溴銨可有效改善IBS 患者腸道屏障功能。有研究指出，腸道屏障功能損傷越嚴(yán)重，內(nèi)臟敏感性越高，提示此兩病理生理是相互作用的，修復(fù)腸道屏障功能，可降低內(nèi)臟高敏感性。本研究亦表明，奧替溴銨可改善內(nèi)臟高敏感性。綜上所述，奧替溴銨治療IBS 療效顯著，可有效糾正腸道微生態(tài)失衡，改善腸道屏障功能及內(nèi)臟敏感性，而相關(guān)作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。
藥理毒理 [3-4]
本品系胃腸解痙藥，對(duì)于消化道平滑肌具有選擇性和強(qiáng)烈的解痙攣?zhàn)饔?，因此適用于所有的運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、不同原因和不同部位以及由于平滑肌纖維病理性萎縮引起的痙攣反應(yīng)。
急性毒性：口服給藥的非致死劑量大鼠為1500mg/kg，狗為1000mg/kg。
慢性毒性：對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按照連續(xù)180天口服11.44mg/kg奧替溴銨的方案進(jìn)行給藥。在血液生化和組織學(xué)檢查的結(jié)果中沒有發(fā)現(xiàn)任何異常變化。
致畸毒性：在11.44mg/kg下的大鼠和家兔實(shí)驗(yàn)中無胚胎毒性和致畸毒性。
基因突變：大量實(shí)驗(yàn)顯示沒有致突變作用。
藥代動(dòng)力學(xué)[4]
口服給藥后的實(shí)驗(yàn)資料顯示，此藥的吸收率很低(給藥劑量的5%)。被吸收的藥物大部分經(jīng)膽汁排泄。
不良反應(yīng)[3]
臨床劑量下尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
注意事項(xiàng)[3]
對(duì)本品過敏者禁用。以下情況應(yīng)慎用：①青光眼患者。②前列腺增生者。③幽門狹窄患者。
制備 [2，5]
方法1：一種奧替溴:銨的制備方法，具體步驟包括：
步驟1：4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸的制備：將(50g，0.2mol)鄰辛氧基苯甲酸溶于500ml二氯甲烷中，攪拌下加入(50.6g，0.5mol)三乙胺，降溫至0～5℃，保持溫度10℃以下，滴加(23g，0.212mol)氯甲酸乙酯，滴完后0～5℃保溫反應(yīng)1h。保溫結(jié)束，加入(28.6g，0.209mol)對(duì)氨基苯甲酸，20～25℃反應(yīng)18h。加入200ml 水，攪拌，分出有機(jī)層，減壓濃縮至干，加入1L水，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至 2～3，攪拌析晶，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得類白色固體產(chǎn)物58.5g。收率為80％，HPLC純度大于98％。終產(chǎn)物由1HNMR和質(zhì)譜表征。
步驟2：N，N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺的制備：將(45g，0.122mol)4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸溶于600ml 丙酮中，攪拌下加入(19.8g，0.146mol)二乙胺基氯乙烷和(84g，0.609 mol)碳酸鉀，升溫至回流反應(yīng)3h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，濃縮物用350ml石油醚溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，降溫結(jié)晶，抽濾，室溫真空干燥，得白色固體產(chǎn)品52.6g。收率為92％，HPLC 純度大于99％。終產(chǎn)物由1HNMR和質(zhì)譜表征。
步驟3：奧替溴銨的制備：在1L四口燒瓶中加入800ml丙酮，降溫至5～10℃，通入(120g，1.26mol)溴甲烷氣體，通畢，加入(40g，0.085mol)N，N-二乙基-2-[4-(2- 辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺，10～15℃保溫反應(yīng)12h，抽濾，干燥得白色晶體42g。收率為87％，HPLC純度大于99％。
反應(yīng)過程如下：
方法2：以水楊酸乙酯為起始原料，1-溴辛烷烷基化、堿液回流水解、酰氯化得到4；4與對(duì)氨基苯甲酸縮合、酰氯化、與N，N-二乙基乙醇胺縮合得到7；7在無水乙醇中與溴甲烷反應(yīng)，精制得到1。該方法操作簡(jiǎn)便，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可控制，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。合成路線見圖。
主要參考資料
[1] 何麗, 周驥, 何元清, 等. 奧替溴銨對(duì)腸易激綜合征患者腸道微生態(tài)和腸道屏障功能的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志, 2018 (2018 年 01): 115-118.
[2] 李榮東, 徐燕. 奧替溴銨的合成[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2008, 17(14): 1238-1239.
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 奧替溴銨片說明書
[5] CN201510523618.0 一種奧替溴銨的制備方法