背景及概述[1]
2-氟-5-甲基苯酚是一種苯酚類化合物。苯酚是重要的基本有機(jī)原料，其許多下游產(chǎn)品涉及到眾多領(lǐng)域，主要用于制造酚醛樹(shù)脂、雙酚A和己內(nèi)酰胺。而苯酚的衍生物如鹵代酚、硝基酚、烷基酚可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、油漆、染料、炸藥、香料等的生產(chǎn)。苯酚類化合物廣泛存在于自然界中，香料及許多天然產(chǎn)物中都含有苯酚結(jié)構(gòu)。
2-氟-5-甲基苯酚也是一種氟代化合物。在芳烴化合物中引入氟原子可以顯著增加化合物的穩(wěn)定性，同時(shí)也改善其脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞，使生理作用發(fā)生變化，所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥、農(nóng)藥品種中所占比例越來(lái)越高。另外含氟染料、含氟表面活性劑、含氟織物整理劑、含氟涂料等分別成為各自精細(xì)化工領(lǐng)域的高附加值、有發(fā)展前景的品種。正是由于碳氟鍵的特殊性，有機(jī)分子特別是芳烴中引入氟原子顯得尤為重要卻也挑戰(zhàn)重重。
制備[1-2]
報(bào)道一、
將1mmol間甲基苯酚加入4ml的10％醋酸水溶液中，向其中加入1.5mmolSelectfluor，0.05mmol Eosin Y，室溫下12W藍(lán)光照射反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入飽和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有機(jī)層經(jīng)過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、減壓蒸干，即得化合物粗品。將化合物粗品進(jìn)硅膠柱層析，以乙酸乙酯和石油醚的體積比為1：9的溶液為流動(dòng)相，TLC跟蹤收集Rf值為0.3-0.5的洗脫液，收集得到的洗脫液經(jīng)減壓除去溶劑，干燥，得到式2-氟-5-甲基苯酚96mg(收率76％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81–6.72(m,2H), 6.69(ddd,J＝9.9,7.6,2.3Hz,1H),5.74(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.45(s),150.56(s),145.46(d,J＝3.9Hz),131.51(s), 120.22(d,J＝8.8Hz),111.36(d,J＝2.8Hz),107.75(d,J＝18.4Hz). 19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-138.61(s).HRMS(ESI+):Calculated for C6H5FO2:[M+H]+129.0274，found 129.0271.
報(bào)道二、
[1]將2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亞銅0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三鉀4.240g(20.0mmol)，3-甲基苯酚1.296g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml燒瓶里?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃反應(yīng)24小時(shí)后TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，加入50ml乙酸乙酯稀釋、水洗萃取，取有機(jī)相干燥后減壓脫去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開(kāi)劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分離提純，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得得到2-(3-甲基苯氧基)吡啶1.54g(83％收率)。
[2]在一密閉的反應(yīng)容器內(nèi)加入2-(3-甲基苯氧基)吡啶(0.925g,5.0mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代雙苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反應(yīng)混合物在80℃攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)，5h反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾后減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開(kāi)劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分離提純，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得0.771g純品2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶產(chǎn)率76％。
[3]將(2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶203mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氬氣保護(hù)下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后減壓脫去甲苯，所得殘留物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入新鮮配制的乙醇鈉溶液18mL(由金屬鈉 0.69g(30.0mmol)溶于18mL無(wú)水乙醇中得到)，然后加熱至回流，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，所得反應(yīng)液蒸除溶劑后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓脫去溶劑，用柱層析色譜法(淋洗液配比：石油醚對(duì)乙酸乙酯體積比20：1)分離，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到2-氟-5-甲基苯酚103.3mg(氣相色譜檢測(cè)，82％收率)。
參考文獻(xiàn)
[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201911158220.6 一種苯酚類化合物鄰位直接氟化的方法
[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510121917.1 一種合成2-氟代苯酚化合物的方法