【背景及概況】[1][2]
米氮平是一種去甲腎上腺素NE能和特異性5-羥色胺5-HT能抗抑郁藥。1996年，該藥被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙。2001年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙。目前已經(jīng)獲得很多的研究證據(jù)提示米氮平能有效治療各種嚴(yán)重程度的抑郁障礙，并對(duì)伴有焦慮、激越以及睡眠障礙的抑郁障礙患者有顯著療效和較好的安全性。米氮平的主要藥理作用是拮抗中樞突觸前α2腎上腺素能自身受體及異體受體，以及特異性阻斷突觸后膜的5-HT2和5-HT3受體。通過阻斷α2腎上腺素能自身受體和異體受體，可以增加NE和5-HT的釋放及神經(jīng)傳遞，因此，米氮平對(duì)抑郁障礙患者的情感癥狀和軀體癥狀有治療效果。突觸間隙釋放增加的NE通過激活位于5-HT能神經(jīng)元胞體上的α1受體，能直接增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)元的放電率，使藥物可以快速起效。米氮平特異地阻斷突觸后膜的5-HT2和5-HT3受體，故較少發(fā)生與5-HT相關(guān)的不良反應(yīng)，如焦慮、失眠、惡心、嘔吐、頭疼和性功能障礙。另外，米氮平還能減少快速眼動(dòng)（REM）睡眠，延長REM睡眠潛伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平適用于各種抑郁障礙的急性期及維持期治療，特別是治療伴有睡眠障礙或焦慮激越的抑郁障礙患者。目前檢測(cè)到的米氮平雜質(zhì)主要包括米氮平酸、米氮醛、米氮甲胺、米氮氰、米氮甲酰胺、米氮醇、米氮平雜質(zhì)K等，可能來源于原料藥中的工藝雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物及未反應(yīng)的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對(duì)藥品安全越來越重視，而藥品中雜質(zhì)直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)雜質(zhì)分析進(jìn)行了系統(tǒng)的規(guī)定，雜質(zhì)的快速定性對(duì)研發(fā)過程質(zhì)量控制及工藝優(yōu)化有較好的指導(dǎo)意義。
【結(jié)構(gòu)】[2]
米氮平雜質(zhì)K，中文別名4-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-苯基哌嗪，CAS號(hào)191546-94-8，分子式C17H21N3，分子量267.36900，logP為2.88600，PSA為2.88600.
【合成】[3]
4-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-苯基哌嗪即米氮平雜質(zhì)K，為米氮平生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)物，反應(yīng)過程如下：
i. CH3SO2Cl, CH2Cl2, reflux; ii. LiAlH4, THF, reflux.具體反應(yīng)步驟為：在N2氣氛下，在0-5℃下，將甲磺酰氯（4.86g，42.45mmol）加入米氮醇（10.0g，35.34mmol），三乙胺（5.35g，52.97mmol）的二氯甲烷（60mL）溶液中，并在25-30℃下攪拌12小時(shí)。此后，加熱回流2小時(shí)。將物質(zhì)冷卻至25-30℃，用水（20mL）洗滌，蒸除溶劑，得到甲磺酰基衍生物中間體（10.22g，80％）。將該殘余物不經(jīng)純化溶于THF（100mL），并在N2氣氛下在0-5℃下加入LiAlH 4（5.37g，141.32mmol）。 將反應(yīng)物料加熱回流15小時(shí)，在0℃用水（5.4mL）、15％NaOH（5.4mL）和水（16.2mL）淬滅，過濾，將濾液蒸干并加入二異丙醚（40mL）。過濾產(chǎn)物用二異丙基醚（10mL）洗滌，干燥，得到呈白色固體的米氮平雜質(zhì)K（5.66g，75％），純度99.1％。
【應(yīng)用】[1][3]
雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中的雜質(zhì)有關(guān)。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將雜質(zhì)控制在一個(gè)安全、合理的范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。米氮平雜質(zhì)K可用于米氮平研發(fā)過程中的標(biāo)準(zhǔn)制定中，在進(jìn)行米氮平仿制藥研發(fā)過程中，要對(duì)已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究，分析其雜質(zhì)的種類包括米氮平雜質(zhì)K及其含量，并與在研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，據(jù)此再制訂出在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度，包括曲米氮平雜質(zhì)K的限度。
【參考文獻(xiàn)】
[1]司天梅, 方貽儒, 李濤, 等. 米氮平治療抑郁障礙的臨床使用[D]. , 2014.
[2] Rao D V N, Dandala R, Bharathi C, et al. Synthesis of potential related substances of mirtazapine[J]. Arkivoc, 2006: 127-132.
[3] 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則