熊去氧膽酸性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
利膽藥物一般可分為利膽劑和增液利膽劑兩種。前者指可以促進(jìn)膽汁分泌的藥物，后者指僅增加膽汁容量但并不增加膽汁成分的藥物。目前常用的利膽藥物以膽酸類為主。有膽酸鈉、去氫膽酸、鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸等。
熊去氧膽酸從熊膽汁中分離出來(lái)天然膽汁酸的一種化學(xué)制劑，是鵝去氧膽酸的差向立體異構(gòu)體，其溶石作用、療效與鵝去氧膽酸相似，但療程短、劑量小。在體內(nèi)與?；撬峤Y(jié)合存在于膽汁中，是一種親水性膽酸，為一種膽固醇結(jié)石溶解劑。能減少肝臟對(duì)膽固醇的分泌，降低膽汁中膽固醇的飽和度，促進(jìn)膽汁酸的分泌，增加膽固醇在膽汁中的溶解度，使膽固醇結(jié)石溶解或防止結(jié)石的形成?？稍黾幽懼置诹?，松弛膽管口括約肌產(chǎn)生利膽作用，有利于結(jié)石的排出。本品不能溶解其他類型的膽結(jié)石。熊去氧膽酸適用于治療膽固醇性結(jié)石、高脂血癥、膽汁分泌障礙性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性肝炎、膽汁反流性胃炎和預(yù)防肝移植急性排斥及反應(yīng)。本品的溶石作用略弱于鵝去氧膽酸。
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熊去氧膽酸即3α，7β-二羥基膽烷酸，是鵝去氧膽酸的7β-羥基差向異構(gòu)體，正是結(jié)構(gòu)上的這一微小差異，使本品具親水性。本品可降低肝內(nèi)的膽固醇合成限速酶——β-羥-β-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性，使膽固醇合成受抑；并與膽固醇形成穩(wěn)定的液態(tài)結(jié)晶懸浮物，使膽汁中的膽固醇不飽和，進(jìn)而促使結(jié)石中的膽固醇析出而溶解。本品還可抑制腸道吸收膽固醇。熊去氧膽酸還能拮抗內(nèi)源性疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜。本品通過(guò)降低肝細(xì)胞膜的主要組織相容性抗原MHC-1的過(guò)度表達(dá)；抑制白細(xì)胞介素-2、4，腫瘤壞死因子及干擾素α的產(chǎn)生；提高體內(nèi)白細(xì)胞介素-10、12的水平；以及直接與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外，熊去氧膽酸還有抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎癥、清除自由基和抗氧化等作用?？诜笾饕诳漳c上段以非離子被動(dòng)擴(kuò)散方式、在回腸以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收，首過(guò)效應(yīng)大，口服劑量的50%～75%被肝臟攝取；主要分布于肝、腸和血漿中，血漿蛋白結(jié)合率為96%～99%。熊去氧膽酸在膽汁中的濃度呈現(xiàn)劑量依賴性增加；當(dāng)劑量為20～30mg/(kg·d)時(shí)，膽汁中的濃度逾60%，可達(dá)最佳治療效果。在肝內(nèi)與甘氨酸、牛黃酸等結(jié)合，在結(jié)腸被腸菌代謝，小部分代謝產(chǎn)物由尿中排出，大部分經(jīng)糞便排泄?？诜r(shí)的生物半衰期為3.5～5.8天。
鵝去氧膽酸為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)119℃，幾不溶于水，可溶于甲醇和乙醇。本品是一種膽結(jié)石溶解劑，在有功能的膽囊中對(duì)放射透明的膽固醇結(jié)石有溶解作用。它通過(guò)抑制肝臟β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A還原酶，阻止膽固醇生物合成，減少膽汁中膽固醇與膽酸的比率，降低膽固醇的飽和度，使結(jié)石溶解，防止新結(jié)石的形成。在膽固醇結(jié)石患者的膽汁中，鵝去氧膽酸與其他膽酸的比率顯著下降。鵝去氧膽酸的主要代謝產(chǎn)物為石膽酸，它生成的3-硫酸醋結(jié)合物從膽汁分泌到腸內(nèi)不再重吸收，而排出體外。也可通過(guò)脫氫經(jīng)7-酮石膽酸部分轉(zhuǎn)化為熊去氧膽酸。
臨床上鵝去氧膽酸用于治療膽石癥。每天15mg/kg，長(zhǎng)期持續(xù)口服有溶解或減小膽石體積的作用。特別適用于膽囊結(jié)石中膽固醇含量高，直徑1～2cm，表面光滑，X線照射透明的膽石癥。停藥后部分病人復(fù)發(fā)重新形成膽結(jié)石。此外，有報(bào)告本品尚有降低高血脂病人血清甘油三酯和膽固醇的作用。不良反應(yīng)有腹瀉和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。
圖1為鵝去氧膽酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
（1）與鵝去氧膽酸合用，促進(jìn)膽汁中膽固醇含量及飽和度降低的作用均大于單獨(dú)用藥，也大于兩藥的相加作用。
（2）本品不宜與消膽胺或含氫氧化鋁的制酸劑合用，以免影響吸收。
（3）口服避孕藥可影響本品療效。
比鵝去氧膽酸小，一般不引起腹瀉。偶見便秘、過(guò)敏、頭痛、頭暈、胰腺炎和心動(dòng)過(guò)速等。
(1)老年患者慎用。
(2)長(zhǎng)期使用可增加外周血小板的數(shù)量。
(3)如治療膽固醇結(jié)石中出現(xiàn)膽絞痛反復(fù)發(fā)作，癥狀無(wú)改善甚至加重，或出現(xiàn)明顯結(jié)石鈣化時(shí)，則應(yīng)中止治療，并進(jìn)行外科手術(shù)。
(4)本品不能溶解膽色素結(jié)石、混合結(jié)石及不透X線的結(jié)石。
(5)服用期間應(yīng)定期檢查肝功能。
(1)供試品：熊科動(dòng)物棕熊Ursus arctos Linnaeus或黑熊Selenarctos thibetanus G.Cuvier的干燥膽。
(2)色譜條件：高效硅膠薄層板(煙臺(tái))；異辛烷-異丙醚-冰醋酸-正丁醇-水(6：3：3：1.8：0.6)為展開劑；飽和硫酸氫銨的5%硫酸乙醇溶液為顯色劑，噴霧顯色，于110℃加熱10min，在自然光下和365nm紫外光燈下檢視斑點(diǎn)的位置。
(3)對(duì)照品溶液的配制：精密稱取熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽酸對(duì)照品，用甲醇溶解并制成每毫升各含1mg的溶液作為對(duì)照品溶液。
(4)樣品溶液的制備：精密稱取熊膽8mg，加30%氫氧化鈉溶液1.5ml，于沸水浴中水解10h。用濃鹽酸調(diào)pH1～2，乙酸乙酯提取(10ml×2次，5ml×2次)，合并提取液，濃縮，定容于2ml量瓶中，作為樣品溶液。
(5)測(cè)定：吸取樣品溶液1μl與對(duì)照品溶液1μl和2μl，分別交叉點(diǎn)于同一薄層板上，按上述薄層色譜條件，展開，取出，晾干，顯色。照薄層掃描法進(jìn)行反射鋸齒法掃描；熊去氧膽酸的激發(fā)波長(zhǎng)λex＝380nm，發(fā)射波長(zhǎng)λem＝450nm；鵝去氧膽酸和膽酸的λem＝470nm，λex＝550nm。測(cè)量樣品與對(duì)照品吸收度積分值，計(jì)算，即得。
(6)色譜圖
圖2為TLCS法熊膽的薄層色譜圖 備注：1.天然熊膽；2.熊膽粉；3.熊膽結(jié)石；4.對(duì)照品 a.熊去氧膽酸；b.鵝去氧膽酸；
(7)測(cè)定結(jié)果
圖3為熊膽中熊去氧膽酸及鵝去氧膽酸含量表
化學(xué)性質(zhì)
本品為白色粉末；無(wú)臭，味苦。Mp 200-204℃。在乙醇和冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解，在氯仿中不溶。UDCA為CDCA的同分異構(gòu)體，其溶石作用強(qiáng)于CDCA，無(wú)腹瀉及肝臟毒性。UDCA能降低膽固醇的吸收，并能降低膽固醇的合成及膽汁中的膽固醇含量。另外，UDCA亦能降低伴刀豆蛋白A結(jié)合片段，該物質(zhì)能促進(jìn)膽汁結(jié)晶的形成，從而抑制結(jié)石的形成。UDCA和CDCA聯(lián)合使用，可增強(qiáng)各自單獨(dú)使用的溶石作用，同時(shí)減輕副作用。兩者聯(lián)用主要用于治療膽囊膽固醇結(jié)石，患者膽石與膽汁等密度或者膽石CT值低于75單位時(shí)， UDCA的溶石速度最快。膽石癥病人使用本品后，可增加外周血小板數(shù)量。
用途
膽石溶解藥。主要用于不宜手術(shù)治療的膽固醇型膽結(jié)石，尤其是膽囊功能基本正常、結(jié)石直徑在15mm以下、透X線、非鈣化型的浮動(dòng)膽固醇結(jié)石的治愈率高。對(duì)中毒性肝炎、膽囊炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化也有一定的治療效果。提高α-干擾素治療慢性丙型肝炎的療效。有腹瀉，罕見便秘、過(guò)敏反應(yīng)、瘙癢、頭痛、頭暈、胃痛、胰腺炎及心動(dòng)過(guò)緩等。膽道完全阻塞和嚴(yán)重肝功能減退者及孕婦忌用。
用途
適用于預(yù)防及治療膽固醇性膽結(jié)石，陰離子去垢劑
用途
陰離子去垢劑，用于生化研究。
生產(chǎn)方法
方法一、以鵝去氧膽酸為原料
3α, 7α-二乙酰膽酸甲酯的制備 取無(wú)水甲醇36ml，通入1g干燥氯化氫氣體，加膽酸12g，攪拌，加熱回流20-30min，室溫放置數(shù)小時(shí)后析出晶體，冷凍，過(guò)濾，用乙醚洗滌，干燥，得膽酸甲酯。取膽酸甲酯2g，加苯9.6ml，加吡啶2.4ml，加乙酐2.4ml，振搖10-15min，室溫放置20h，將反應(yīng)液倒入100ml水中，除去苯層，反復(fù)用蒸餾水洗滌，回收溶劑，固體殘?jiān)檬兔严礈?次，用甲醇-水溶液重結(jié)晶，得3α，7α-二乙酰膽酸甲酯。
膽酸→膽酸甲酯→3α，7α-二乙酰膽酸甲酯
鵝去氧膽酸的制備 取二乙酰膽酸甲酯1.5g，加乙酸24 ml，加鉻酸鉀溶液(取鉻酸鉀0.76g溶于1.8ml水中)，加熱至40℃，反應(yīng)8h，加水120ml，振搖片刻，放置12h，過(guò)濾，用蒸餾水洗至中性，干燥，得3α，7α-二乙酰氧基- 12-酮基膽烷酸甲酯，簡(jiǎn)稱12-酮。取12-酮15g，加二乙二醇醚150ml，加80%水合肼溶液15ml，加氫氧化鉀15g，加熱至30℃回流15h，升溫至195-200℃，回流2.5h，升溫至217℃反應(yīng)片刻，冷卻至190℃，加水合肼溶液0.7ml，在3h內(nèi)由215℃升溫至220℃，冷卻，加蒸餾水600ml，加10%硫酸調(diào)pH 3，析出結(jié)晶，過(guò)濾，水洗至中性，加乙酸乙酯，棄去水層，有機(jī)層用水洗1-2次，減壓蒸餾，得白色3α，7α-二羥基膽烷酸，即鵝去氧膽酸。
3α，7α-二乙酰膽酸甲酯→3α，7α-二乙酰氧基-12-酮基膽烷酸甲酯→3α，7α-二羥基膽烷酸（鵝去氧膽酸）
熊去氧膽酸精品的制備 取鵝去氧膽酸2g，加100ml乙酸，加乙酸鉀20g，振搖溶解，加鉻酸鉀1.5g(溶于10ml水中)，室溫放置過(guò)夜，加水200ml，析出結(jié)晶，過(guò)濾，水洗，干燥，得3α-羥基-7-酮基膽烷酸。取3α-羥基-7-酮基膽烷酸4g，加正丁醇100ml，加熱至約115℃，分次加入金屬鈉8g，逐漸有白色漿狀物析出，繼續(xù)反應(yīng)30min，加水120ml，攪拌升溫溶解透明，減壓蒸去有機(jī)層，殘?jiān)铀?00ml，溶解，過(guò)濾，濾液加10%硫酸調(diào)pH3，有白色絮狀物沉淀，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，加乙酸乙酯洗滌，稀乙醇結(jié)晶，得3α，7β-二羥基膽烷酸，即熊去氧膽酸精品。
鵝去氧膽酸[鉻酸鉀](méi)→3α-羥基-7-酮基膽酸[金屬鈉，115℃]→3α, 7β-二羥基膽烷酸（熊去氧膽酸）
方法二、以豬膽鹽或豬膽汁為原料 利用薄層層析法從豬膽鹽或豬膽汁中，分離出熊去氧膽酸。豬膽鹽中含有游離型和結(jié)合型的UDCA，其含量約30%；豬膽汁中含有結(jié)合型UDCA，含量約0.6%。
熊去氧膽酸
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
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