98774-23-3
中文名稱
帕托珠利
英文名稱
Tesmilifene
CAS
98774-23-3
分子式
C19H25NO
分子量
283.41
MOL 文件
98774-23-3.mol
更新日期
2024/12/09 11:00:07
98774-23-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
帕托珠利替米利芬
N,N-二乙基-2-(4-芐基苯氧基)乙胺
英文別名
DPPEDepmpe
Marquis
CS-1155
Tesmilifine
TESMILIFENE
Unii-I43T3id6G2
Tesmilifene USP/EP/BP
92981-78-7 (Hydrochloride)
N,N-Diethyl-2-(4-benzylphenoxy)ethanamine
所屬類別
原料藥：抗瘧藥
常見問題列表
背景及概述
雞球蟲病是一種嚴(yán)重危害養(yǎng)禽產(chǎn)業(yè)的寄生蟲病。長期以來，人們主要是通 過藥物來治療球蟲病，但長期及不合理的抗球蟲藥物的使用引起耐藥性和藥物殘 留問題。妥曲珠利（toltrazuril）是禽類和豬常用的抗球蟲藥物，妥曲珠利給藥后在動(dòng)物體內(nèi)經(jīng)過代謝之后幾乎100％轉(zhuǎn)化為帕托珠利，而且研究表明帕托珠利在動(dòng)物體內(nèi)比妥曲珠利具有更低的毒性效應(yīng)水平。帕托珠利（panazuril，描述體內(nèi)代謝物時(shí)稱為妥曲珠利砜）是妥曲珠利在機(jī)體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物之一，是一類與妥曲珠利相關(guān)的三嗪類抗球蟲藥物，也是妥曲珠利的藥效形式，與妥曲珠利相比，帕托珠利易于通過血腦屏障，直接殺死位 于大腦和腦脊液中的洪氏新孢子蟲（N hughesi）和肉孢子蟲S neurona，有效的緩解EPM癥狀。研究表明，帕托珠利在動(dòng)物體內(nèi)殺死球蟲的同時(shí)不影響動(dòng)物自身免疫力的產(chǎn)生。隨著自身免疫力的增強(qiáng)，患病動(dòng)物可以逐漸擺脫對藥物的依賴。此外，帕托珠利還可以透過胎盤屏障， 直接殺死透過胎盤對胎兒造成嚴(yán)重?fù)p傷的犬新孢子蟲。2001年，美國FDA批準(zhǔn)帕托珠利（商品名Marquis）的口服糊劑上市，用于治療馬原生動(dòng)物性腦脊髓炎（EPM）。目前，帕托珠利尚未被批準(zhǔn)用于禽類球蟲病的防治，也未見帕托珠利在肉雞體內(nèi)殘留消除的研究報(bào)道。帕托珠利具有較強(qiáng)的抗球蟲活性，吸收后在體內(nèi)不經(jīng)過轉(zhuǎn)化，有望縮短在體內(nèi)的殘留時(shí)間，開發(fā)成雞用抗球蟲藥物。
藥代動(dòng)力學(xué)
帕托珠利對于雞的預(yù)防與治療效果均呈現(xiàn)出一定的劑量相關(guān)性；帕托珠利 與地克珠利、妥曲珠利和馬杜霉素等種抗球蟲藥物之間不存在交叉耐藥性；在 2.5ppm-20.0ppm的給藥濃度范圍內(nèi)，帕托珠利對雞具有較高的安全性；帕托珠利在雞體內(nèi)的分布半衰期為l.37h，消除半衰期為50.32h，藥峰值濃度13585.5ng/ml，藥時(shí)曲線下面積為33761096.98ng-hr/ ml，平均滯留時(shí)間為72.63 h，表觀分布容積為9.llml，體清除率為0.13ml/hr。合成路線
路線1：從對硝基氯苯、硫磺、硫化鈉、硫酸二甲酯反應(yīng)得甲硫化物經(jīng)氯代物、氟代物、氨基化物、對酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、異腈酸酯、甲基脲而得到。具體制作時(shí)：將410G甲醇,158G對硝基氯苯混合升溫至全溶，滴加入硫磺、硫化鈉、甲醇混合液。60-65℃保持2小時(shí)，降溫，加水880G、放涼，滴加硫酸二甲酯192G，其間用氫氧化鈉液調(diào)PH大于9，反應(yīng)后甩濾得甲硫化物153.6G，收率91.1%。
路線2：以對三氟甲硫基苯酚、2-氯-5-硝基甲苯為原料，經(jīng)縮合、PD/C催化氫化還原反應(yīng)，然后與雙三氯甲基碳酸酯反應(yīng)進(jìn)行異氰酸酯化，最后加入碳酸二乙酯、甲基脲合成目標(biāo)化合物，成本低，收率高，成品總收率為50%左右，具體反應(yīng)過程如下：
路線3：以4-三氟甲硫基苯酚為原料，經(jīng)過縮合反應(yīng)、催化氫化還原反應(yīng)、異氰酸酯化反應(yīng)、環(huán)合 反應(yīng)、氧化反應(yīng)得到帕托珠利，具體反應(yīng)過程如下：
適應(yīng)癥
用于治療馬原生動(dòng)物性腦脊髓炎（EPM）。主要參考資料
[1] 范瑩等. 頂空氣相色譜法測定帕托珠利原料藥中乙醇的殘留量. 實(shí)用醫(yī)藥雜志.2013,30(8):727-728.[2] 楊海蘭等. 帕托珠利和妥曲珠利在肉雞體內(nèi)殘留消除的比較研究. 黑龍江畜牧獸醫(yī)科技版.2015,2:229-232.
[3] 張?jiān)骑w等. 帕托珠利抗雞球蟲效果及其藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.
[4] 張?jiān)S科等. 一種托曲珠利的制備方法.申請?zhí)朇N200610048420.2.申請日2006-07-18.
[5] 彭要武等. 妥曲珠利的合成新工藝. 申請?zhí)朇N200810047481.6.申請日2008-04-28.
[6] 閆濤等. 一種帕托珠利的制備方法. 申請?zhí)朇N201210454978.6.申請日2012-11-13.