83435-66-9
83435-66-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
地拉普利化合物 T3281L
N-[N-[(S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-N-(茚滿-2-基)甘氨酸
N-[N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(茚滿-2-基)甘氨酸
英文別名
DELAPRILAlindapril
Indalapril
Delaprilum
Unii-W77ual9thi
Delaprilum [latin]
DELAPRIL USP/EP/BP
N-[(S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-Ala-N-(indan-2-yl)Gly-OH
N-[N-[(S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycine
N-[N-[(S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-y1)glycine
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗高血壓藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀鹽酸地拉普利(Delapril Hydrochloride)：C26H32N2O5?HCl。[83435-67-0]。從丙酮-鹽酸得無(wú)色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)166-170℃(分解)。[α]D22+18.5(C=1，甲醇)。
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度H2O:0.005(Max Conc. mg/mL);0.01(Max Conc. mM)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，對(duì)ACE的阻斷活性是卡托普利的10倍，對(duì)血漿中的ACE有良好的阻斷作用，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。用于原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、腎血管性高血壓。制備方法
方法1
以2-茚滿酮為原料，通過5步反應(yīng)得到。2-茚滿酮(40g)、78g甘氨酸叔丁酯?H3P03絡(luò)合物(其制備參見Anderson G W，et a1．JACS，1960，82：3359)、150ml水和300ml甲醇混合，在水浴和攪拌下，于15min內(nèi)分批加入23g NaBH3CN。加畢再攪拌4h。加人400ml 20%磷酸和200ml水稀釋后，用500ml氯仿提取。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。剩余的油狀物用乙醇-水結(jié)晶，得47%無(wú)色棱狀結(jié)晶的化合物(Ⅰ)，收率63%，熔點(diǎn)54-55℃。
21.8g N -芐氧羰基-L-丙氨酸和12.8ml三乙胺溶于200ml四氫呋喃，在-15℃和攪拌下，滴入8.5g氯甲酸乙酯。加畢，再攪拌15min。再在-10℃以下，滴加22g化合物(I)在100ml氯仿。加畢，在室溫下繼續(xù)攪拌1h。將反應(yīng)液傾入500rnl水。分出的有機(jī)層減壓濃縮，剩余液溶于300ml乙酸乙酯，依次用lmol/L氫氧化鈉(2×50m1)、50ml水、20%磷酸(2×50m1)和50ml水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得35g無(wú)色油狀的化合物(Ⅱ)，收率87%。
35g化合物(Ⅱ)和7g草酸溶于300ml甲醇，在10%鈀-炭(50%濕體積，8.5g)催化下常壓還原。濾去催化劑，濾液減壓濃縮后加入500ml乙醚。過濾收集析出的無(wú)色結(jié)晶，得21.8g化合物(Ⅲ)，收率68％，熔點(diǎn)138～141℃, [α]D22+20.4°(C=1，甲醇)。
21g化合物(Ⅲ)、4.1g乙酸鈉、10ml乙酸、25g 2-氧-4-苯基丁酸乙酯、25g3A分子篩和200ml乙醇混合，在30g Raney Ni的催化下，常壓加氫。當(dāng)氫吸收停止后。分出上層溶液，催化劑用乙醇洗。洗液和上層溶液合并，減壓濃縮。剩余物溶于500ml乙酸乙酯，用碳酸氫鈉溶液和水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得淡黃色液體，用硅膠層析，丙酮-苯(1：9)洗脫。收集洗脫出的第二組分，得16.5g化合物(Ⅳ)，收率61%，[α]D22-12.6°(C=1，甲醇)。
5g化合物(IV)溶于5ml乙酸，加入20ml 25%溴化氫-乙酸溶液，攪拌10min后，加入300ml乙醚稀釋。過濾收集析出的無(wú)色結(jié)晶，得5g氫溴酸地拉普利，收率95%，熔點(diǎn)180-183℃，[α]D22+15.6°(C=1.4，甲醇)。
在攪拌下，將16.2g氫溴酸地拉普利加入500ml乙酸乙酯、33g碳酸氫鈉和500ml水所成的溶液。用1mol/L鹽酸酸化至Ph=4后，分出乙酸乙酯層，用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。然后加入20ml 7mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液，所成溶液減壓濃縮。剩余物加人250ml乙醚和250ml石油醚使產(chǎn)生鹽酸地拉普利沉淀(11g，收率74%)，用丙酮-lmol/L鹽酸重結(jié)晶，得無(wú)色片狀結(jié)晶的鹽酸地拉普利，熔點(diǎn)166-170℃(分解),[α]D22+18.5°(C=1，甲醇)。
上面得到的化合物(I)也可以直接和化合物(V)進(jìn)行縮合，得到化合物(Ⅳ)，然后再水解，成鹽，得鹽酸地拉普利。化合物(V)的制備可參照其它血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的制法。化合物(I)和化合物(V)的縮合進(jìn)行如下。
0.2g化合物(V)和0.22g化合物(I)溶于。10ml二甲基甲酰胺，在攪拌下滴加0.2gDEPC在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加畢，再加入0.15g三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液，攪拌1h。用100ml水稀釋后，用300ml乙酸乙酯提取。提取液依次用10%磷酸(2×50m1)、20ml 1mol/L氫氧化鈉和水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后的油狀剩余物用硅膠層析，己烷-乙酸乙酯(2：1～1：1)洗脫。得0.22g無(wú)色油狀的化合物(Ⅳ)，收率68%，[α]D22-12.5°(c=0.9，甲醇)。